Genetisch veränderte Weißbüschelaffen als Modell menschlicher Taubheit
Katharina Diederich Warum können manche Menschen von Geburt an nicht hören – obwohl ihr Innenohr intakt zu sein scheint? Eine mögliche Ursache liegt im sogenannten OTOF-Gen. Es spielt eine zentrale Rolle dabei, Schallsignale von den Hörzellen an den Hörnerv weiterzuleiten. Fehlt diese Funktion, kommen akustische Informationen im Gehirn nicht an. Forschende vom Deutschen Primatenzentrum – Leibniz-Institut für Primatenforschung haben zusammen mit der Universitätsmedizin Göttingen und dem Max-Planck-Institut für multidisziplinäre Naturwissenschaften nun erstmals Weißbüschelaffen erzeugt, bei denen dieses Gen gezielt ausgeschaltet wurde. Die Tiere sind gesund und entwickeln sich normal, sind jedoch von Geburt an taub. Damit steht erstmals ein Primatenmodell zur Verfügung, das zentrale Formen menschlicher Taubheit realitätsnah abbildet (Nature Communications).
Hörverlust ist eine der häufigsten angeborenen Sinnesstörungen beim Menschen. Eine wichtige Ursache ist ein Defekt im OTOF-Gen. Dieses Gen sorgt dafür, dass in unserem Innenohr das Eiweiß Otoferlin gebildet wird. Dieses ist nötig, damit Schallsignale von den Hörzellen an den Hörnerv weitergegeben werden. Fehlt es, funktioniert zwar das Ohr äußerlich noch – aber die Signale kommen im Gehirn nicht an.
Genetisch veränderte Weißbüschelaffen
Das Göttinger Forschungsteam hat befruchtete Eizellen des Weißbüschelaffen mit der Genschere CRISPR/Cas9 präzise genetisch so verändert, dass das OTOF-Gen in den aus den veränderten Eizellen entstandenen Tieren funktionsunfähig war. Die genetisch veränderten Embryos wurden dann einer Leihmutter eingesetzt. Die geborenen Tiere entwickelten sich normal, sie waren jedoch von Geburt an taub. Untersuchungen des Hörens mittels elektrophysiologischer Methoden, ähnlich einem EEG, wiesen eine Taubheit nach, wie sie auch bei Patient*innen mit einem Defekt des OTOF-Gens beobachtet wird. Das Fehlen von Otoferlin in den inneren Haarzellen bestätigte den genetischen Knockout zusätzlich.
Nancy Rüger 
Katharina Diederich 
Karin Tilch 
Karin Tilch Ein entscheidender Schritt für neue Therapien
„Mit den OTOF-Knockout-Weißbüschelaffen haben wir erstmals ein Primatenmodell, das die menschliche OTOF-bedingte Schwerhörigkeit sehr realitätsnah abbildet“, sagt Tobias Moser, Direktor des Instituts für Auditorische Neurowissenschaften der Universitätsmedizin Göttingen. „Damit gewinnen wir ein entscheidendes Werkzeug, um neue Therapien gezielter, sicherer und mit Blick auf ihre Langzeitwirkung weiterzuentwickeln.“
Das neue Modell schließt eine wichtige Lücke zwischen Mausmodellen, Zellkultursystemen und klinischer Anwendung. Es ermöglicht Untersuchungen unter Bedingungen, die der menschlichen Hörentwicklung und -physiologie deutlich näherkommen als bisherige Systeme. Gerade für die Weiterentwicklung neuartiger Innenohrtherapien ist dies von großer Bedeutung.
Komplexe Forschung im interdisziplinären Verbund
Möglich wurde das Projekt durch die enge interdisziplinäre Zusammenarbeit von Wissenschaftler*innen des Deutschen Primatenzentrums (DPZ), der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) und des Max-Planck-Instituts für Multidisziplinäre Naturwissenschaften (MPI-Nat).
„Die Erzeugung genetisch präzise veränderter Primaten ist reproduktions- und molekularbiologisch außerordentlich anspruchsvoll. Dass uns dies für OTOF im Weißbüschelaffen gelungen ist, zeigt, was möglich wird, wenn Reproduktionsbiologie, Genomeditierung sowie bio- und tiermedizinische Forschung eng verzahnt zusammenarbeiten.“
Tierärztin Nancy Rüger über „Myrabello“
Perspektiven für die Medizin der Zukunft
Das neue Modell schafft eine wichtige Grundlage, um Gentherapien und andere innovative Ansätze zur Behandlung von Hörstörungen weiterzuentwickeln. Ziel ist es, deren Sicherheit, Wirksamkeit und Langzeitstabilität besser zu verstehen. Darüber hinaus eröffnet die präzise genetische Modifikation von Weißbüschelaffen neue Möglichkeiten, weitere Krankheitsmodelle zu entwickeln – und damit Therapien für bislang unheilbare Erkrankungen voranzubringen.
„Für die translationale Forschung ist dieses Modell ein großer Schritt“, sagt Marcus Jeschke, Professor am Deutschen Primatenzentrum und an der Universitätsmedizin Göttingen. „Es eröffnet die Chance, OTOF-Gentherapien und optogenetische Cochlea-Implantate unter Bedingungen zu prüfen und zu optimieren, die dem menschlichen Hören deutlich näherkommen als bisherige Modelle.“
Gefördert wurde die Arbeit durch das Leibniz-Kooperative Exzellenz Programm, den DFG-Exzellenzcluster MBExC, den DFG Sonderforschungsbereich 1690 sowie das Else Kröner Fresenius Zentrum für Optogenetische Therapien.
Marcus Jeschke und Kathrin Kusch zur Vokalisation von „Myrabello“
Prof. Dr. Marcus Jeschke Gruppenleitung Auditorische Neurowissenschaften Kognitives Hören bei Primaten
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