Auch nach dem Ende der COVID-Pandemie bilden sich neue SARS-CoV-2-Varianten, die für COVID-Wellen weltweit verantwortlich sind. Das Team um Dr. Markus Hoffmann hat gezeigt, dass sich neue Varianten durch Mutationen im Spike-Protein auszeichnen, die den Eintritt in die Zelle verändern und die Hemmung des Virus durch Antikörper verringern können. Außerdem hat das Team herausgefunden, dass neue SARS-CoV-2-Varianten Eigenschaften zurückgewinnen können, die man nur von alten Varianten kennt, die sich früh in der COVID-Pandemie ausgebreitet haben und möglicherweise dazu beitragen, dass das Virus wieder häufiger eine schwere Erkrankung auslösen kann. Unser Ziel ist es, herauszufinden, welche biologischen Eigenschaften neue SARS-CoV-2-Varianten aufweisen, um langfristig zu verstehen, wie sich das Virus an die Ausbreitung im Menschen anpasst.

Coronaviren infizieren Säugetiere (unter anderem Igel, Fledermäuse, Schweine, Kamele und Rinder) und Vögel, bei denen sie teilweise schwere Erkrankungen des Verdauungstrakts und des Nervensystems hervorrufen. Die Coronaviren NL63, OC43, 229E und HKU1 sind weltweit verbreitet und infizieren ganzjährig den Menschen. Eine Infektion mit diesen Viren verursacht in der Regel milde Atemwegserkrankungen. Man schätzt, dass etwa 30 Prozent aller Patienten mit Erkältungen, die beim Arzt vorstellig werden, eine Coronavirus-Infektion durchlaufen. Schwere Krankheitsverläufe sind selten und werden hauptsächlich bei Kleinkindern, älteren Menschen und immungeschwächten Patienten beobachtet. NL63, OC43, 229E und HKU1 wurden wahrscheinlich vor vielen Jahren von Tieren auf den Menschen übertragen und zirkulieren seitdem ständig in der Bevölkerung (Abbildung 1).

In der Wintersaison 2002 trat im Süden Chinas eine bis dahin unbekannte, schwer verlaufende Lungenerkrankung auf, das severe acute respiratory syndrome (SARS). SARS breitete sich zunächst in China aus, wobei insbesondere in Krankenhäusern massive Krankheitsausbrüche beobachtet wurden. Durch Reisende wurde die Krankheit anschließend in zahlreiche weitere Länder verschleppt, und obwohl das Zentrum der SARS-Epidemie in Asien lag, wurden auch zahlreiche SARS-Erkrankungen, zum Beispiel in Kanada, beobachtet. Trotz der weltweiten Ausbreitung war die Übertragbarkeit von SARS jedoch deutlich geringer als die von Influenza (Grippe). Die SARS-Pandemie konnte daher durch engmaschige Kontrollen von Reisenden und Quarantänemaßnahmen im Sommer 2003 gestoppt werden, obwohl weder ein Impfstoff noch ein Medikament zur Verfügung stand. Zu diesem Zeitpunkt waren knapp 800 Menschen an der Erkrankung gestorben, und allein in Asien war ein wirtschaftlicher Schaden von etwa 30 bis 50 Milliarden US-Dollar entstanden. Nach dem großen SARS-Ausbruch von 2002/2003 wurden noch im Winter 2004 vereinzelte, mild verlaufende Fälle beobachtet, seit 2004 sind jedoch keine neuen Fälle bekannt geworden.

Zu Beginn der SARS-Epidemie war noch unklar, welcher Erreger hinter der Erkrankung steckt. Bereits nach kurzer Zeit konnte jedoch mithilfe der Polymerase-Kettenreaktion und Elektronenmikroskopie ein neues Coronavirus in SARS-Patienten nachgewiesen werden. Anschließend konnte gezeigt werden, dass das Virus die sogenannten Koch’schen Postulate erfüllt: Es war immer in SARS-Patienten nachweisbar, konnte in Zellkulturen vermehrt werden und löste in infizierten Tieren eine SARS-ähnliche Erkrankung aus. Außerdem konnte das Virus aus infizierten Tieren isoliert werden. Damit war klar, dass das neue Coronavirus für SARS verantwortlich ist. Dementsprechend wurde dieses Virus fortan SARS-Coronavirus (SARS-CoV oder SARS-CoV-1) genannt.

Im Zuge der Aufarbeitung des SARS-Ausbruchs und der Suche nach seinem Ursprung wurden dem SARS-Coronavirus sehr ähnliche Viren in Fledermäusen nachgewiesen. Daraus wurde geschlossen, dass Fledermäuse das sogenannte natürliche Reservoir des SARS-Coronavirus darstellen. Allerdings scheinen diese Fledermäuse das Virus nicht direkt auf den Menschen übertragen zu haben. Stattdessen waren Zwischenwirte verantwortlich – die Zibetkatze sowie der Marderhund (Abbildung 1). Diese Tiere werden in bestimmten Regionen Chinas vor allem in Restaurants zum Verzehr angeboten und auf Märkten gehandelt. Es gilt mittlerweile als gesichert, dass die ersten SARS-Coronavirus-Infektionen auf den Besuch eines Marktes, auf dem (Wild-)Tiere zum Verkauf angeboten wurden (sogenannte "wet markets"), zurückzuführen sind.

Coronaviren verwenden eines ihrer Hüllproteine, das Spike (S)-Protein, um in Wirtszellen einzudringen. Dazu muss das S-Protein an einen geeigneten Rezeptor auf der Zelloberfläche binden. Das SARS-Coronavirus nutzt hierfür das zelluläre Protein Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) (Abbildung 2). Dabei scheint die Interaktion zwischen dem S-Protein und ACE2 die Übertragbarkeit des Virus und die Fähigkeit, SARS auszulösen, wesentlich zu bestimmen. Nur solche Varianten des SARS-Coronavirus, die hocheffizient an ACE2 binden konnten, wurden zwischen Menschen übertragen bzw. in Patienten nachgewiesen. Bemerkenswert ist, dass ACE2 nicht nur für den Viruseintritt in Zellen wichtig ist, sondern möglicherweise auch eine Rolle bei der Entstehung der SARS-Erkrankung spielt. Das ACE2-Protein hat normalerweise die Aufgabe, die Lungen vor Schäden zu schützen, und diese wichtige Funktion von ACE2 wird durch die SARS-Coronavirus-Infektion beeinträchtigt. Untersuchungen der Abteilung Infektionsbiologie zeigen, dass auch das neue Coronavirus SARS-CoV-2, der Auslöser der COVID-19-Pandemie, ACE2 und TMPRSS2 für den Zelleintritt verwendet.

Die ersten COVID-19 Fälle wurden in der Wintersaison 2019 in Wuhan, der Provinzhauptstadt der chinesischen Provinz Hubei, beobachtet. Anschließend hat sich das Virus innerhalb von wenigen Monaten weltweit ausgebreitet. Die COVID-19 Pandemie war alleine in den ersten beiden Jahren, 2020 und 2021, mit einer Übersterblichkeit von weltweit 18 Millionen Todesfällen verbunden und hat schwere wirtschaftliche Verwerfungen  nach sich gezogen. Die rasche Verfügbarkeit von Impfstoffen hat zur Eindämmung der Pandemie wesentlich beigetragen. Die Impfstoffe schützen zuverlässig und über Jahre gegen eine schwere Erkrankung. Sie bieten aber nur einen transienten Schutz gegen die Infektion und die Entstehung von Virus-Varianten, die sich der Hemmung durch Antikörper entziehen, macht die Anpassung der Impfstoffe notwendig. Die COVID-19 Pandemie wurde 2023 durch die WHO für beendet erklärt, es entstehen jedoch immer noch neue SARS-CoV-2 Varianten, die für weltweite Wellen an COVID-19 Fällen verantwortlich sind.

Die Abteilung Infektionsbiologie hat wesentliche Beiträge zur COVID-19 Forschung geleistet. Die Infektionsbiologen konnten zeigen, dass SARS-CoV-2 genau wie SARS-CoV das zelluläre Protein ACE2 als Rezeptor für den Zelleintritt verwendet und dass die Interaktion des Spike-Proteins des Virus mit ACE2 durch Antikörper gehemmt wird, die nach einer durchlaufenen SARS-CoV-2 Infektion gebildet werden. Außerdem konnten sie demonstrieren, dass die zelluläre Protease TMPRSS2 des Spike-Protein durch Spaltung aktiviert (Hoffmann et al, Cell, 2020). Diese Ergebnisse zeigten, dass SARS-CoV und SARS-CoV-2 vermutlich einen ähnliches Spektrum an Zellen und Organen infizieren und möglicherweise über verwandte Mechanismen Krankheit auslösen. Außerdem haben sie ACE2 und TMPRSS2 als Angriffspunkte für die antivirale Therapie definiert, die in den folgenden Jahren intensiv beforscht wurden. Die Arbeiten der Infektionsbiologie zeigten weiterhin, dass eine Erkennungssequenz der zellulären Protease Furin, die im Spike-Protein von SARS-CoV-2 vorkommt aber in den Spike-Proteinen der meisten eng-verwandten Viren fehlt, für den Eintritt in Lungenzellen wichtig ist (Hoffmann et al, Molecular Cell, 2020). Auf der Basis dieser Ergebnisse wurde das Konzept etabliert, dass die Aktivierung des SARS-CoV-2 Spike-Proteins in zwei Schritten abläuft: Das Spike-Protein wird zunächst in infizierten Zellen durch Furin an der sogenannten S1/S2 Schnittstelle gespalten. Anschließend wird das Spike-Protein, das durch Furin “vorgespalten” wurde, durch TMPRSS2 an der S2' Schnittstelle gespalten. Diese Spaltung erfolgt während des Zelleintritts und und ist für das Eindringen in Lungenzellen essentiell (Abbildung 3). Für das Eindringen in Zelllinien kann dagegen die zelluläre Protease Cathepsin L die Rolle von TMPRSS2 übernehmen, im infizierten Wirt ist das jedoch wahrscheinlich nicht möglich. Diese Befunde zeigen, dass das Furin-Spaltmotiv wahrscheinlich einen Virulenzfatkor darstellt, eine Vermutung, die durch nachfolgende Untersuchungen in Tiermodellen bestätigt wurde, und erklären warum das Medikament Hydroxychloroquin, das die Aktivität von Cathepsin L aber nicht TMPRSS2 hemmt, für die COVID-19 Therapie nicht geeignet ist (Hoffmann et al, Nature, 2020).

In den ersten Monaten der Pandemie zeigte das SARS-CoV-2-Genom kaum Veränderungen. Mit dem ständigen Anstieg des Anteils der Genesenen und Geimpften in der Bevölkerung sind jedoch Virusvarianten aufgetreten, die sich an die Ausbreitung in einer Bevölkerung mit hohem Anteil an Personen mit prä-existierenden Immunantworten gegen das Virus angepasst haben. Die Abteilung Infektionsbiologie konnte zeigen, dass diese Virusvarianten Mutationen im Spike-Protein tragen, die es dem Virus erlauben, der Antikörperantwort auszuweichen, ohne die Bindung an den Rezeptor und die Aktivierung durch eine Protease wesentlich zu vermindern (Hoffmann et al., Cell, 2021). Es bildeten sich zunächst die Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-Variante, wobei ausgeprägte Antikörperflucht insbesondere für die Beta-, Gamma- und Delta-Variante beobachtet wurde. Die Delta-Variante wies das höchste Potenzial auf, Krankheit auszulösen, vermutlich aufgrund einer Mutation im Furin-Spaltmotiv, die die Spaltung des Motivs durch Furin verstärkte. Die Delta-Variante wurde Ende 2021 durch die Omikron-Variante abgelöst und die Abteilung Infektionsbiologie konnte zeigen, dass es sich dabei um einen Quantensprung in der SARS-CoV-2-Evolution handelte: Die Omikron-Variante wies mehr als 30 Mutationen im Spike-Protein auf und damit etwa dreimal mehr als vorherige Varianten und entzog sich der Antikörperantwort mit bisher ungekannt hoher Effizienz. Allerdings beeinflussten die Mutationen im Spike-Protein nicht nur die Hemmung durch Antikörper, sondern führten auch zu einem Wechsel der Protease-Präferenz – im Gegensatz zur Alpha-, Beta-, Gamma- und Delta-Variante wies Omikron eine Präferenz für Cathepsin L gegenüber TMPRSS2 auf, zumindest für den Eintritt in Zelllinien. Diese Veränderung in der Protease-Nutzung ging mit einem verminderten Eintritt in Lungenzellen einher, der wahrscheinlich für die teilweise Attenuierung der Omikron-Variante verantwortlich ist.

Der Omikron-Variante BA.1, die die globale Dominanz der Omikron-Viren etabliert hat, folgten zahlreiche Omikron-Untervarianten, einschließlich BA.2, BA.3, BA.4, BA.5, BA.2.12.1, BA.2.75, BQ.1, XBB.1, CHH.1, XBB1.5, XBB1.16, und EG.5. Diese Varianten zeigten erhöhte Antikörperflucht im Vergleich zu ihren Vorgängern und wiesen die oben genannte Präferenz für Cathepsin L auf. Diese Entwicklung endete mit dem Auftreten der hochmutierten, BA.2-abgeleiteten Omikron-Untervariante BA.2.86 in Herbst des Jahres 2023. Die Abteilung Infektionsbiologie konnte zeigen, dass diese Variante im Gegensatz zu allen anderen Omikron-Untervarianten TMPRSS2 für den Eintritt in Lungenzellen verwendet (Abbildung 5) und hocheffizient in diese Zellen eindringt (Zhang et al, Cell, 2024). Die Variante hatte also eine Eigenschaft zurückgewonnen, die man nur von den frühen Varianten Alpha bis Delta kannte und von der man glaubt, dass sie das pathogene Potenzial des Virus erhöht. Es ist daher zweifelhaft, dass die Ausbreitung von SARS-CoV-2 in einer Bevölkerung mit hoher Grundimmunität zu einer ständig steigenden Attenuierung führt. Die Variante BA.2.86 war global nicht dominant, da sie relativ effizient durch Antikörper gehemmt wurde. Erst der Erwerb einer weiteren Mutation im Spike-Protein erlaubte es dem Virus der Antikörperantwort effizient auszuweichen und die resultierende Variante JN.1 führte zu globalen COVID-19 Wellen. Gegenwärtig dominieren die JN.1 Untervarianten KP.3.1.1 und XEC. Die Abteilung Infektionsbiologie konnte zeigen, dass beide Varianten effizient durch den JN.1-abgeleiteten neuen Impfstoff gehemmt werden und untersucht gegenwärtig die biologischen Eigenschaften dieser Varianten.