Experimentelle Kardiologie
Erkrankungen der Herzmuskulatur
Kardiomyopathien
Die Kardiomyopathie fasst verschiedenen strukturelle Erkrankungen der Herzmuskulatur zusammen. Diese Veränderungen manifestieren sich, trotz unterschiedlicher Genese, in einer gemeinsamen pathophysiologischen Endstrecke, charakterisiert durch Hypertrophie des Herzmuskels, Dilatation des Ventrikels, vermehrte Fibrosebildung und myokardialen Pumpfunktionsverlust. Aktuell verfügbare pharmakologische Therapien erhöhen die Überlebensdauer der erkrankten Patienten, können jedoch die pathophysiologischen Veränderungen im Herzen, wie zum Beispiel die Hypertrohie, aber auch die Fibrosierung des Myokards und das damit verbundene „remodelling“ nicht aufhalten. Die kausale Therapie erscheint nun erstmals durch Hemmung einer spezifischen micro-RNA, die in dem betroffenen Gewebe stark erhöht ist, mittels Antagomiren möglich. Diese Therapiestrategie haben wir in präklinischen Großtiermodellen am Schwein untersucht.
Ischämische Kardiomyopathie
In einer ersten Studie wurde im Modell der ischämischen Kardiomyopathie mittels regionaler Inhibition von einer spezifischen miRNA, der miR-21, in das betroffene Arbeitsmyokard die Fibroseentwicklung und der damit verbundene Funktionsverlust vermindert. miR-21 ist ein zentraler Regulator der kardialen Fibrose, und seine Hemmung hat sich in Kleintiermodellen bereits als wirksame anti-fibrotische Strategie in verschiedenen Organen, einschließlich des Herzens, erwiesen. In der prä-klinischen Studie am Schwein konnten wir zeigen, dass die intrakoronare Infusion von antimiR-21 möglich und therapeutisch wirksam ist. Die kathetergestützte regionale Anwendung der antimiR-21 könnte eine neuartige therapeutische Option zur Verhinderung der Entwicklung von Herzversagen nach Myokardinfarkt darstellen.
Hypertrophe Kardiomyopathien
Eine weitere Entität der Kardiomyopathie ist die kardiale Hypertrophie. Die pathologische Herzhypertrophie ist eine Folge von Krankheiten, die die Nachlast erhöhen, wie z. B. unbehandelter Bluthochdruck und Aortenstenose. Sie zeichnet sich durch ein negatives „remodelling“, Kapillarverringerung und Fibrose aus, die häufig zu Herzversagen führen. In einer translationalen Studie am Schwein haben wir zunächst ein Modell für kardiale Hypertrophie mittel Stent Implantation in die Aorta etabliert.
Während Kontrolltiere bei erhöhter Nachlast ein Kardiomyozytenwachstum entwickelten, das zu einer massiven Hypertrophie führte, wurde dieser Effekt durch die intrakoronare Applikation eines Inhibitors der m-132 (antimiR-132) deutlich abgeschwächt. Darüber hinaus wurden die interstitielle Fibrose und negatives „remodelling“ deutlich verringert, wodurch es zu einer deutlichen Funktionsverbesserung kam.
Neben anderen Ergebnissen der Kooperationspartner aus der MHH Hannover (Prof. Thomas Thum), trugen diese zur klinischen Translation bei und die klinische Erprobung in Form von klinischen Studien erfolgt zur Zeit.
Genetische Kardiomyopathien
Neben krankheitsbedingten Veränderungen der Herzstruktur und –funktion gibt es auch angeborene genetische Veränderungen, welche Herzmuskelschwäche verursachen. Diese können durch eine klassische Gentherapie, bei der das fehlerhafte Protein durch ein korrektes ersetzt wird, behandelt werden. Allerdings wird dieser Ansatz durch die Größe des zu ersetzenden Proteins eingeschränkt. Neuartige Therapieansätze zielen deshalb darauf ab, die fehlerhafte Sequenz des gebildete Proteins direkt zu korrigieren (in vivo genome editing). Unsere Arbeitsgruppe verfolgt Ansätze, bei denen adeno-assoziierte virale Vektoren Rekombinasen (Enzyme) in die betroffenen Zellen transportieren, welche in der Lage sind, die Gensequenzen zu reparieren.
Diabetische Kardiomyopathie
Diabetes mellitus ist eine häufige und schwere Stoffwechselerkrankung, von der 2014 weltweit 422 Millionen Menschen betroffen waren, wobei die Inzidenz insbesondere in den Industrieländern zunimmt. Es wird intensiv nach neuen Behandlungsmöglichkeiten gesucht, um den Diabetes selbst und die vielfältigen Folgeerscheinungen des Diabetes mellitus zu behandeln. Diabetes mellitus befällt viele Organsysteme einschließlich der Blutgefäße. Als häufigste Folgeerkrankung beeinträchtigt Diabetes mellitus das Herz-Kreislauf-System. Hier sind besonders die Funktion der Herzkranzgefäße sowie die Durchblutung des Herzens betroffen. Ein Herzinfarkt und das daraus folgende Herzversagen sind die häufigsten Todesursachen bei Diabetikern. Leider wird die kardiovaskuläre Sterblichkeit bei Diabetikern aus noch unbekannten Gründen durch moderne antidiabetische Behandlungen, einschließlich Insulin, kaum beeinflusst. Es besteht ein großer Bedarf an einem besseren Verständnis und einer besseren Behandlung der diabetischen Kardiomyopathie zum Wohle der zahlreichen Patienten mit Diabetes mellitus.
Aktuelle Forschungsprojekte zur diabetischen Kardiomyopathie basieren überwiegend auf Tiermodellen, die neben offensichtlichen Vorteilen, wie der über Generationen verfolgbaren Genetik und dem direkt messbaren Einfluss von Ernährungsformen, auch nicht zu verachtende Nachteile aufweisen. So bauen viele Studien auf transgenen Nagetiermodellen auf, die aufgrund ihrer genetischen Veränderungen nur teilweise mit Symptomen beim Menschen vergleichbar sind, andererseits aber auch hinsichtlich ihrer klinischen Relevanz bei der Translation biomedizinischer Therapieansätze diskutiert werden. Daher haben wir in eine Reihe von Modellen (Zellkultur, ex-vivo Untersuchungen bis hin zu Tiermodellen (Maus und Schwein)) aufgebaut, um die pathophysiologischen Veränderungen im Diabetes besser verstehen zu können und neue Therapieansätze zu entwickeln wie auch testen zu können.
In Untersuchungen an Schweinen mit einem genetischen Diabetes Mellitus durch ein mutiertes Insulin, konnten wir zeigen, dass der Diabetes selbst sehr früh zu pathophysiologischen Veränderungen im Herzen (z.B. Kapillarrarefizierung, Fibrose) und damit einhergehend zu einer Verschlechterung der Herzfunktion führt.
Eine Gentherapie mit eine pro-angiogenen Faktor mittels adeno-assoziiertem viralem Vektor, der für Thymosin ß4 codiert, zeigt hier auch in den diabetischen Tieren in einem Modell der chronischen Myokardischämie ein deutliches Wachstum der Mikro- und Makrogefäße und damit einhergehend eine Reduktion der Fibrose und Verbesserung der Herzfunktion, jedoch nicht auf dasselbe Niveau wie bei nicht-diabetischen Tieren.