Ischämie / Reperfusion: Akuter Myokardinfarkt

Die Standardtherapie bei verschlossenen Herzkranzgefäßen besteht in einer raschen Rekanalisation der betroffenen Gefäße, der sogenannten Revaskularisierung. Diese Methode ist zeitsensitiv und der Anteil an gerettetem Gewebe verringert sich, je länger der Gefäßverschluss andauert. Jedoch kommt es auch durch das Wiedereröffnen des verschlossenen Gefäßes zu einem Schaden, dem sogenannten Reperfusionsschaden. Dieser entsteht durch das schnelle Einströmen von sauerstoffreichem Blut in das ischämische Herzgewebe und ist charakterisiert durch einen vermehrten Zelltod, Einwanderung von Entzündungszellen und einer verminderten kontraktilen Leistung in diesem Gebiet. Dieser Schaden ist zum Teil reversibel und daher sehr geeignet für neue Therapiestrategien. Die optimierte pharmakologische und interventionelle Therapie konnte deutlich zu einem besseren Überleben von Patienten mit myokardialer Ischämie beitragen, dennoch tritt insbesondere bei Patienten mit großem Herzinfarkt ein adverses Remodelling auf, das bei einer hohen Zahl von Patienten (30% in der AMI-Gruppe) zur Herzinsuffizienz führen kann.

Ischämie / Reperfusion: microRNA

Therapieansätze

MicroRNAs (miRs) sind kleine, ungefähr 22 Nukleotid lange, nicht-kodierende RNAs die intrazellulär durch die RNasen Drosha und Dicer prozessiert werden. Durch Bindung an mRNAs können miRs die Translation verhindern oder die mRNA Degradation induzieren und damit eine Vielzahl an Zielgenen posttranskriptionell regulieren. MiRs spielen eine zentrale Rolle in der Entwicklungsbiologie, in der Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase sowie insbesondere unter pathophysiologischen Bedingungen. In verschiedenen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass die pharmakologische Intervention mit miR-Antisense Molekülen zur spezifischen Reduktion einer miR im Tiermodell genutzt werden kann.

Review: Gene therapy for ischemic heart disease.

 

Die Inhibition von miR-92a mittels eines LNA-modifizierten Antagonisten zeigte hierbei eine deutliche Verbesserung des Ischämie-Reperfusionsschadens. Neben der Verringerung der Infarktgröße zeigte sich hierdurch eine Verbesserung der Mikrozirkulation und eine Reduktion der lokalen Inflammation, alles zentrale Prozesse die an dem Ischämie-Reperfusionsschaden beteiligt sind.

Chronische Ischämie

Die allmähliche Okklusion von Koronararterien kann einen reversiblen Verlust der Kardiomyozyten-Funktion (hibernierendes Myokard) zur Folge haben. Dieses hibernierende Myokard scheint für eine therapeutische Neovaskularisation zugänglich zu sein, da es mittels adäquater Perfusion reaktiviert werden kann. Für eine therapeutische Neovaskularisierung ist in unseren Augen jedoch neben einer Angiogenese auch die Maturierung dieser neu gebildeten Gefäße unabdingbar. Zwei neuartige Faktoren, Thymosin ß4 und MRTF-A, sind in der Lage neben der Neubildung von Gefäßen, der Angiogenese, auch deutlich mehr Perizyten zu rekrutieren. Die essentielle Rolle der Gefäßmaturierung konnten wir in Kaninchen-Hinterlauf-Ischämiemodell zeigen. Ob dieses Konzept eine therapeutische Option in Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie sein könnte, haben wir in weiteren Untersuchungen in einem prä-klinischen Schweinemodell des hibernierenden Myokardes untersucht. 

In diesem Modell waren sowohl Thymosin ß4 als auch MRTF-A in der Lage neben der Angio- und Arteriogenese auch die Perfusion im Myokard zu steigern. Diese gesteigerte Perfusion konnte die globale und regionale myokardiale Dysfunktion deutlich verbessern. Zusammenfassend lässt sich sagen, das Thymosin ß4 in Zusammenarbeit mit MRTF-A sowohl die Angiogenese mittels CCN-1 als auch die Gefäßmaturierung mittels CCN-2 steigert und somit eine Verbesserung in den ischämischen Muskeln von Perfusion und Funktion ermöglicht.