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Abteilung Infektionsbiologie

Abteilung Infektionsbiologie

Influenza-Viren stellen eine ernste, weltweite Gesundheitsgefahr dar, insbesondere für Kleinkinder und ältere Menschen. Die Viren verändern sich ständig. Daher müssen Impfstoffe kontinuierlich angepasst werden und antivirale Medikamente können ihre Wirksamkeit verlieren. Ein Ziel unserer Forschungen ist es daher neue Strategien zum Schutz vor Influenza zu entwickeln. Schwerpunkte unserer Arbeiten liegen auf Wirtszellproteasen, die Influenza-Viren aktivieren, und defective interfering particles (DIPs), die die virale Genom-Vermehrung hemmen und Interferon induzieren.

Neue Viren, die von Tieren auf den Menschen übertragen werden, können schwere Krankheiten auslösen. Ausbrüche werden häufig im Ausland beobachtet, die Krankheiten könne jedoch durch Reisende nach Deutschland eingeschleppt werden. Wir untersuchen, wie neue Viren mit Wirtszellen interagieren und wie sie Krankheit verursachen. Ein kürzlich gestartetes Projekt konzentriert sich auf das Lymphozytäre Choriomeningitis Virus (LCMV). LCMV verursacht schwere Erkrankungen bei immunsupprimierten Menschen und immungesunden Weißbüschelaffen und dient als Modell für das hochpathogene Lassa-Virus. Neben LCMV erforschen wir auch das Ebola-Virus und das MERS-Coronavirus. Ziel ist es u.a. Testsysteme aufzubauen, die es erlauben vorherzusagen, ob neue MERS-Coronavirus-Varianten pandemisches Potenzial aufweisen.

Ein weiterer Fokus der Abteilung Infektionsbiologie liegt auf Herpesviren von nicht-menschlichen Primaten. Die Übertragung des Herpes B Virus von Makaken auf den Menschen kann schwere Erkrankungen hervorrufen. Wir untersuchen, welche Eigenschaften von Virus und Wirt bestimmen, ob sich nach Infektion eine schwere Krankheit ausbildet. Außerdem entwickeln wir Diagnostik für Herpesvirus-Infektionen bei nicht-menschlichen Primaten. Zusätzlich bieten wir Nachweisverfahren für zahlreiche weitere Virus-Infektionen an, u.a. einen Chip-basierten Antikörper-Nachweis, der für das Screening von Primaten-Kolonien geeignet ist.

Aktuelle Publikationen zusammengefasst in drei Sätzen

01.01.2020

01.01.2020

Polymorphismen im DPP4-Gen verringern MERS-Coronavirus Eintritt in Zellen

Das MERS-Coronavirus verwendet das Wirtszellprotein DPP4/CD26 für den Eintritt in Zellen. Die Arbeit von Kleine-Weber und Kollegen zeigt, dass Polymorphismen im DPP4-Gen die Bindung von MERS-Coronavirus an DPP4 und damit den Wirtszelleintritt verringern können. Es sollte daher untersucht werden, ob entsprechende Polymophismen in der Bevölkerung Saudi Arabiens auftreten und den Verlauf der MERS-Coronavirus Infektion beeinflussen.

Kleine-Weber et al, Polymorphisms in dipeptidyl peptidase 4 reduce host cell entry of Middle East respiratory syndrome coronavirus. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):155-168

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05.11.2019

Zellkultursystem für die Herstellung von Cercopithecine Alphaherpesvirus 2

Das Macacine alphaherpesvirus 1 (McHV-1) jedoch nicht das eng verwante Cercopithecine Alphaherpesvirus 2 (CeHV-2) kann in Menschen eine tödliche Krankheit auslösen. Warum diese Viren eine unterschieldiche Virulenz aufweisen ist unbekannt und wird durch die Abt. Infektionsbiologie untersucht. Dazu wurde nun ein Plasmidsytem generiert mit dessen Hilfe CeHV-2 in Zellkultur hergestellt und analysiert werden kann.

Chukhno et al, A Fosmid-Based System for the Generation of Recombinant Cercopithecine Alphaherpesvirus 2 Encoding Reporter Genes. Viruses. 2019 Nov 5

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04.11.2019

Das IFITM3(2)-Protein scheint den Verlauf der SIV-Infektion nicht zu beeinflussen

IFITM-Proteine hemmen den Eintritt verschiedener Viren in Zellen, ob jedoch das IFITM3(2)-Proteins von Makaken die Infektion der Tiere mit dem Affenimmundefizienz-Virus (SIV, simian immunodeficiency virus) beeinflusst, war jedoch weitgehend unverstanden. Winkler und Kollegen zeigen, dass IFITM3(2) den Eintritt von SIV in Zelllinien schwach hemmt, aber Polymorphismen im IFITM3(2)-Gen den Verlauf der SIV-Infektion nicht beeinflussen. Diese Ergebnisse zusammen mit weiteren publizierten Daten sprechen gegen eine wichtige Rolle von IFITM-Proteinen in der SIV-Infektion.

Winkler et al, Role of rhesus macaque IFITM3(2) in simian immunodeficiency virus infection of macaques. PLoS One. 2019 Nov 4

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15.10.2019

Ebola-Virus Resistenz gegen Cathepsin B/L-Inhibitoren

Das Ebola-Virus Glykoprotein (EBOV-GP) vermittelt den Eintritt des Virus in Wirtszellen und wird durch die zellulären Proteasen Cathepsin B und L gespalten und dadurch in eine aktive Form überführt. Die Arbeit von Hoffmann und Kollegen zeigt, dass bei Hemmung von Cathepsin B/L das EBOV-GP schnell Mutationen erwirbt, die die virale Vermehrung in der Anwesenheit von Inhibitor zulassen. Bei dem Einsatz von entsprechenden Inhibitoren für die Ebola-Therapie ist daher mit rascher Resistenzentwicklung zu rechnen.

Hoffmann et al, Analysis of Resistance of Ebola Virus Glycoprotein-Driven Entry Against MDL28170, An Inhibitor of Cysteine Cathepsins. Pathogens. 2019 Oct 15;8(4).

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09.10.2019

Influenza B Virus Hämagglutinin: Optimaler Schlüssel für den Virus-Eintritt in Lungenzellen 

Influenza B Viren (IBV) verursachen Influenza, infizieren nur Menschen und dringen mit Hilfe ihres Hämagglutinin-Proteins in Zellen ein. Die Analyse des IBV Hämagglutinins zeigte nun, dass es ein außergewöhnlich breites Spektrum an Wirtzsellproteasen für seine Aktivierung nutzen kann, bei niedrigem pH-Wert stabil ist und bei 33°C, der Temperatur in der Lunge, sehr gut experimiert wird. Diese Befunde deuten darauf hin, dass sich das Protein optimal an die Virus-Vermehrung in der Lunge des Menschen angepasst hat.

Laporte et al, Hemagglutinin cleavability, acid-stability and temperature dependence optimize influenza B virus for replication in human airways. J Virol. 2019 Oct 9. 

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14.08.2019

Neue Technik für die Analyse von Interaktionen zwischen IFITM-Proteinen

Interferon-induzierte Transmembranproteine (IFITM) sind zelluläre Proteine, die ein breites Spektrum an Viren hemmen können. Man geht davon aus, dass IFITM-IFITM-Interaktionen für die antivirale Aktivität wichtig sind, ihre Quantifizierung ist jedoch schwierig. Das vorliegende Manuskript zeigt, dass fluorescence resonance energy transfer (FRET) und fluorescence-activated cell scanning (FACS) genutzt werden können, um IFITM-IFITM-Interaktionen zu quantifizieren.

Winkler et al, Analysis of IFITM-IFITM Interactions by a Flow Cytometry-Based FRET Assay.Int J Mol Sci., 2019, 8;20(16). pii: E3859.

30.07.2019

MERS-Coronaviren von afrikanischen Kamelen können effizient in menschliche Zellen eindringen

Das MERS-Coronavirus ist im Mittleren Osten endemisch, wird von Kamelen auf den Menschen übertragen und verursacht schwere Erkrankungen. Auch Kamele in Afrika sind häufig mit dem Virus infiziert, scheinen aber Virus-Varianten zu tragen, die sich nur ineffizient in menschlichen Zellen vermehren, was erklären könnte, warum in Afrika keine MERS-Fälle beobachtet wurden. Die vorliegende Arbeit liefert Hinweise darauf, dass Viren aus afrikanischen Kamelen effizient in menschliche Zellen eindringen können – die Virus-Vermehrung muss daher an einem anderen Punkt gestört sein.

Kleine-Weber et al, Spike proteins of novel MERS-coronavirus isolates from North- and West-African dromedary camels mediate robust viral entry into human target cells. Virology. 2019 Jul 19;535:261-265.

19.07.2019

Neues Herpesvirus in Mantelaffen mit primärem Effusionslymphom identifiziert

Im Rahmen dieser Studie wurde ein neues Kaposi Sarkom Herpesvirus (KSHV)-verwandtes Virus - das Colobine gammaherpesvirus 1 (CbGHV-1) - in Mantelaffen identifiziert und dessen Genomstruktur aufgeklärt. Das Tier in dem CbGHV-1 nachgewiesen wurde litt am primären Effusionslymphom (PEL), eine Krebserkrankung, die man bei KSHV-infizierten Menschen findet, und war nicht mit immunsupprimierenden Viren koinfiziert. Diese Ergebnisse und die unten vorgestellte Studie weisen darauf hin, dass die experimentelle Infektion von Mantelaffen mit CbGHV-1 als Tiermodell für die KSHV-Infektion des Menschen dienen könnte.

Dhingra et al, Novel Virus Related to Kaposi's Sarcoma-Associated Herpesvirus from Colobus Monkey. Emerg Infect Dis. 2019, 25(8):1548-1551

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19.07.2019

Neues Herpesvirus in Mantelaffen mit Kaposi Sarkom nachgewiesen

Das Kaposi Sarkom Herpesvirus (KSHV) infiziert Menschen und verursacht Krebserkrankungen, wie das Kaposi Sarkom. KSHV-verwandte Viren wurden in nicht-menschlichen Primaten nachgewiesen, und es wurde demonstriert, dass die Viren in den Tieren nur dann eine Erkrankung auslösen, wenn eine Immunschwäche vorliegt. Das vorliegende Manuskript beschreibt die Identifizierung eines KSHV-verwandten Virus in Mantelaffen (Colobus guereza), das Colobine gammaherpesvirus 1 (CbGHV-1), und zeigt, dass ein wahrscheinlich immunkompetentes, auf natürlichem Weg mit CbGHV-1 infiziertes Tier eine Kaposi Sarkom-ähnliche Erkrankung entwickelt hat.

Grewer et al, Kaposi Sarcoma in Mantled Guereza. Emerg Infect Dis. 2019 Aug;25(8):1552-1555

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26.05.2019

Nachweis von Virus-Infektionen bei Makaken am DPZ

Virus-Infektionen von Makaken können die Gesundheit der Tiere sowie die Gesundheit von Menschen mit Tier-Kontakt gefährden. Die Abteilung Infektionsbiologie hat ein CHIP-basiertes Nachweissystem genutzt, um Antikörper gegen Viren in Makaken nachzuweisen, die am DPZ gehalten werden. Die Daten zeigen u.a., dass die untersuchten Tieren keine Antikörperantworten gegen das Herpes B Virus aufweisen, das für den Menschen gefährlich ist, während die Durchseuchung mit ungefährlichen Herpesviren wie dem Cytomegalovirus hoch ist.

Kaul et al, Seroprevalence of viral infections in captive rhesus and cynomolgus macaques.Primate Biology, 2019 May 26

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17.05.2019

H10 Influenza Viren benötigen die Wirtszellprotease TMPRSS2, um Influenza auszulösen

Das Hämagglutinin (HA) der Influenza Viren vermittelt den Virus-Eintritt in Zellen und wird durch Wirtszellproteases aktiviert. TMPRSS2 ist eine Wirtszellprotease, die das HA von Influenza Viren aktivieren kann. Die Arbeit von Lambertz et al aus dem Labor von Prof. Schughart, Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung, Braunschweig, zeigt, dass TMPRSS2 Influenza Viren mit einem HA vom H10 Subtyp in Zellkultur aktiviert und dass TMPRSS2 für die Ausbildung von Influenza in infizierten Mäusen essentiell ist.

Lambertz et al, Tmprss2 knock-out mice are resistant to H10 influenza A virus pathogenesis. Journal of General Virology, 17 May 2019

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14.05.2019

Guanylate-Binding Proteins 2 und 5 hemmen die Aktivierung von Viren

Die Hüllproteine von Viren vermitteln den Eintritt der Viren in Wirtszellen und müssen dafür durch eine Wirtszellprotease aktiviert werden. Die Interferon-Antwort ist ein wichtiger Bestandteil des angeborenen Immunsystems und kann die Virus-Infektion hemmen. Die vorliegende Arbeit kommt aus dem Labor von Prof. Sauter, Universität Ulm, und zeigt, dass die zellulären Proteine Guanylate-Binding Proteins 2 und 5, die m Zuge der Interferon-Antwort gebildet werden, die Aktivierung von Viren durch Wirtszellproteasen hemmen.

Braun et al. Guanylate-Binding Proteins 2 and 5 Exert Broad Antiviral Activity by Inhibiting Furin-Mediated Processing of Viral Envelope Proteins. Cell Rep. 2019 May 14

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07.05.2019

IFITM Proteine fördern die Immunevasion von Hepatitis C Virus

Die Interferon-induzierten Transmembranproteine (IFITM) hemmen den Zelleintritt des Hepatitis C Virus (HCV), einem weltweit verbreiteten Erreger von Leberkrebs. Die vorliegende Arbeit aus dem Labor von Prof. Baumert wurden von Florian Wrensch, einem ehemaligen Studenten der Abt. Infektionsbiologie geführt und zeigt, dass IFITM-Proteine die Antikörper vermittelte Hemmung von HCV verstärken. Dies trägt dazu bei, dass sich das Virus verändert und letztlich nicht mehr wirksam durch die Antikörperantwort kontrolliert werden kann.

Wrensch et al. Interferon-Induced Transmembrane Proteins Mediate Viral Evasion in Acute and Chronic Hepatitis C Virus Infection. Hepatology. 2019 May 7.

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11.04.2019

Inhibitoren von Signal-Peptid-Peptidase und Subtilisin/Kexin-Isoenzym 1 blockieren den Zelleintritt von Ebola-Viren

Zelluläre Proteasen, die Viren aktivieren, sind mögliche Angriffspunkte für neue antivirale Therapien. Allerdings haben viele Proteaseinhibitoren ein breites Wirkspektrum und können daher auf unterschiedlichen Wegen die Virus-Infektion beeinflussen. Diese Arbeit zeigt, dass Inhibitoren der zellulären Proteasen Signal-Peptid-Peptidase und Subtilisin/Kexin-Isoenzym 1 (SKI-1) den Zelleintritt von Ebola-Viren hemmen, in dem sie mit der Aktivität bzw. der zellulären Lokalisation der Proteasen Cathepsin B und L interferieren.

Plegge et al. Inhibitors of signal peptide peptidase and subtilisin/kexin-isozyme 1 inhibit Ebola virus glycoprotein-driven cell entry by interfering with activity and cellular localization of endosomal cathepsins. PLoS One. 2019 Apr 11

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10.04.2019

tRNA beeinflusst HIV Gag/Gag-Pol Frameshift

Für die Vermehrung des humanen Immundefizienz-Virus (HIV) ist eine Leserasterverschiebung (Frameshift) essentiell, die zur Bildung des Gag-Pol Proteins führt. Welche Faktoren die Leserasterverschiebung beeinflussen ist unklar. Diese Studie zeigt, dass eine tRNA, die an die Frameshift-Stelle bindet, die Effienienz und Art der Leserasterverschiebung beeinflussen kann, und dass das Virus eine alternative Frameshift-Stelle nutzen kann, nachdem es Mutationen erworben hat, die Resistenz gegen antivirale Medikamente vermitteln.

Korniy et al, Modulation of HIV-1 Gag/Gag-Pol frameshifting by tRNA abundance. Nucleic Acids Res. 2019 Apr 10.

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19.03.2019

Identifizierung einer Zelllinie, die nicht durch das Ebola-Virus infiziert werden kann

Das hochpathogene Ebola-Virus kann ein breites Spektrum an Zellen infizieren. Die Arbeit von Zapatero-Belinchón zeigt, dass die Zelllinie SH-SY5Y resistent gegenüber der Ebola-Virus-Infektion ist, da ihr Faktoren fehlen, die die Anheftung des Virus an die Zelle fördern. SH-SY5Y Zellen können daher als Werkzeug zur Identifzierung von neuen Anheftungsfaktoren für das Ebola-Virus genutzt werden.

Zapatero-Belinchón et al, Characterization of the Filovirus-Resistant Cell Line SH-SY5Y Reveals Redundant Role of Cell Surface Entry Factors. Viruses. 2019 Mar 19;11(3).

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26.01.2019

Fokale epitheliale Hyperplasie und Papillomvirus-Infektion bei einem Zwergschimpansen

In einer Biopsie eines Zwergschimpansen mit fokaler epithelialer Hyperplasie (FEH) wurde das Pan paniscus Papillomvirus 1 (PpPV1) nachgewiesen. Es zeigte sich, dass das Tier Teil einer Kohorte war, in der bereits in den 1980er Jahren FEH und PpPV1 Infektion nachgewiesen wurde, und dass die aktuelle Sequenz des viralen Genoms in 23 Positionen von der Sequenz abwich, die vor mehr als 30 Jahren bestimmt wurde. Dies weist darauf hin, dass das Tier entweder Infektionen mit zwei unterschiedlichen Varianten des PpPV1 durchlaufen hat oder dass sich die Sequenz des viralen Genoms während des Infektionsverlaufs deutlich stärker verändert hat, als man aufgrund von publizierten Daten erwarten würde.

Hoffmann et al Disease Manifestation and Viral Sequences in a Bonobo More Than 30 Years after Papillomavirus Infection. Pathogens. 2019 Jan 26;8(1). pii: E13. doi: 10.3390/pathogens8010013.

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17.01.2019

Tetherin blockiert die Ausbreitung von Nipah Virus in Fledermauszellen

Ebola- und Nipah-Virus lösen schwere Erkrankungen in Menschen aber nicht in Fledermäusen aus und es ist unklar, ob der antivirale Wirtszellfaktor Tetherin zur Kontrolle dieser Viren in Fledermäusen beiträgt. Unsere Arbeiten zeigen, dass Tetherin die Ausbreitung von Nipah-Virus in infizierten Fledermausszellen hemmt und daher dazu beitragen könnte, dass Nipah-Virus in Fledermäusen keine Krankheit verursacht. Im Gegensatz dazu wurde die Ausbreitung von Ebola-Virus nur leicht gehemmt und es ist gegenwärtig unklar, ob dies auf Tetherin-Hemmung durch das virale Glykoprotein oder auf andere Faktoren zurückzuführen ist.

Hoffmann et al Tetherin inhibits Nipah virus but not Ebola virus replication in fruit bat cells. J Virol. 2018 Nov 14. pii: JVI.01821-18.

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09.11.2018

Bedeutung von Protease-Schnittstellen im Spike-Protein für den Zelleintritt von MERS-Coronavirus

Das Spike-Protein des MERS-Coronavirus erlaubt es dem Virus in Zellen einzudringen. Dafür muss das Spike-Protein durch zelluläre Enzyme gespalten werden. Wir konnten zeigen, dass die S1/S2 Schnittstelle nur für den Eintritt des Virus in bestimmte Zellen notwendig ist während die S2‘ Schnittstelle für den Eintritt in alle Zellen unverzichtbar ist.

Kleine-Weber et al. Functional analysis of potential cleavage sites in the MERS-coronavirus spike protein. Sci Rep. 2018 Nov 9;8(1):16597.

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04.01.2019

Eine Mutation schützt das MERS-Coronavirus vor Antikörpern

Die Infektion mit dem MERS-Coronavirus löst eine schwere Erkrankung aus und Wissenschaftler befürchten, dass sich das Virus verändern und weltweit ausbreiten könnte. Wir haben herausgefunden, dass währenden eines großen MERS-Ausbruchs in Süd Korea eine Virus-Variante mit einer Mutationen entstanden ist, die das Virus vor der Hemmung durch die Antikörperantwort infizierter Personen schützt. Das Virus kann sich also der Kontrolle durch die Immunantwort entziehen und der Einsatz einzelner Antikörper zur MERS-Therapie ist wahrscheinlich nicht ausreichend, um das Infektion einzudämmen.

Kleine Weber et al. Mutations in the spike protein of MERS-CoV transmitted in Korea increase resistance towards antibody-mediated neutralization. J Virol. 2018 Nov 7. pii: JVI.01381-18.

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