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Abteilung Infektionsbiologie

Abteilung Infektionsbiologie

Influenza-Viren stellen eine ernste, weltweite Gesundheitsgefahr dar, insbesondere für Kleinkinder und ältere Menschen. Die Viren verändern sich ständig. Daher müssen Impfstoffe kontinuierlich angepasst werden und antivirale Medikamente können ihre Wirksamkeit verlieren. Ein Ziel unserer Forschungen ist es daher neue Strategien zum Schutz vor Influenza zu entwickeln. Schwerpunkte unserer Arbeiten liegen auf Wirtszellproteasen, die Influenza-Viren aktivieren, und defective interfering particles (DIPs), die die virale Genom-Vermehrung hemmen und Interferon induzieren.

Neue Viren, die von Tieren auf den Menschen übertragen werden, können schwere Krankheiten auslösen. Ausbrüche werden häufig im Ausland beobachtet, die Krankheiten könne jedoch durch Reisende nach Deutschland eingeschleppt werden. Wir untersuchen, wie neue Viren mit Wirtszellen interagieren und wie sie Krankheit verursachen. Ein kürzlich gestartetes Projekt konzentriert sich auf das Lymphozytäre Choriomeningitis Virus (LCMV). LCMV verursacht schwere Erkrankungen bei immunsupprimierten Menschen und immungesunden Weißbüschelaffen und dient als Modell für das hochpathogene Lassa-Virus. Neben LCMV erforschen wir auch das Ebola-Virus und das MERS-Coronavirus. Ziel ist es u.a. Testsysteme aufzubauen, die es erlauben vorherzusagen, ob neue MERS-Coronavirus-Varianten pandemisches Potenzial aufweisen.

Ein weiterer Fokus der Abteilung Infektionsbiologie liegt auf Herpesviren von nicht-menschlichen Primaten. Die Übertragung des Herpes B Virus von Makaken auf den Menschen kann schwere Erkrankungen hervorrufen. Wir untersuchen, welche Eigenschaften von Virus und Wirt bestimmen, ob sich nach Infektion eine schwere Krankheit ausbildet. Außerdem entwickeln wir Diagnostik für Herpesvirus-Infektionen bei nicht-menschlichen Primaten. Zusätzlich bieten wir Nachweisverfahren für zahlreiche weitere Virus-Infektionen an, u.a. einen Chip-basierten Antikörper-Nachweis, der für das Screening von Primaten-Kolonien geeignet ist.

Aktuelle Publikationen zusammengefasst in drei Sätzen

20.01.2021

Dalbavancin: Neuer Kandidat für die COVID-19-Therapie

Markus Hoffmann, Yeonhwa Jin und Stefan Pöhlmann stellen eine Arbeit vor die zeigt, dass das Antibiotikum Dalbavancin die Bindung des SARS-CoV-2 Spike Proteins an den Rezeptor ACE2 blockiert und die Ausbreitung von SARS-CoV-2 in Tiermodellen hemmt.

Hoffmann et al, Dalbavancin: novel candidate for COVID-19 treatment. Cell Res. 2021, in press

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19.01.2021

Cystatin C Fragmente hemmen HIV und SIV Eintritt

Diese Arbeit aus dem Labor von Prof. Frank Kirchhoff, Universität Ulm, zeigt, dass Fragmente des zellulären Proteins Cystatin C die Nutzung des Korezeptors GPR15 durch HIV-1, HIV-2, und SIV hemmen. Die Hemmung beeinträchtigt nicht die Aktivierung von GPR15 durch den Liganden GPR15L, der selbst HIV und SIV nicht hemmt. Die Cystatin C Fragmente werden durch Proteasen gebildet, die an Entzündungsprozessen beteiligt sind

Hayn et al, Natural cystatin C fragments inhibit GPR15-mediated HIV and SIV infection without interfering with GPR15L signaling. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 118(3):e2023776118

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16.11.2020

Erster Hinweis, dass Camostat zur Behandlung von COVID-19 geeignet sein könnte

Die Infektionsbiologie hat die zelluläre Protease TMPRSS2 als Aktivator des SARS-CoV-2 Eintritts in Zellen identifiziert und einen Wirkstoff, Camostat, beschrieben, der den TMPRSS2-abhängigen Wirtszelleintritt hemmt. Diese Studie, die in enger Zusammenarbeit mit Dr. Martin Sebastian Winkler am Universitätsklinikum Göttingen durchgeführt wurde, liefert erste Hinweise darauf, dass Camostat für die Behandlung von COVID-19 Patienten mit schweren Verläufen geeignet sein könnte. So zeigten Camostat- aber nicht Hdyroxychloroquin-behandelte Patienten seltener ein Organversagen und wiesen geringere Mengen an entzündungsfördernden Botenstoffen auf.

Hofmann-Winkler et al, Camostat Mesylate May Reduce Severity of Coronavirus Disease 2019 Sepsis: A First Observation Crit Care Explor. 2020 2(11):e0284.

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13.11.2020

Mechanismus der Hemmung von TMPRSS2 durch Camostat und Nafamostat

Diese Arbeit aus dem Labor von Prof. Frank Noe, Freie Universitaet Berlin, zeigt, Camostat und Nafamostat rekombinantes TMPRSS2 hemmen und liefert Hinweise darauf, dass bei Hemmstoffe kovalent an TMPRSS2 binden. Außerdem wird gezeigt, Nafamostat effizienter an TMPRSS2 bindet als Camostat, im Einklang mit der höheren antiviralen Wirkung von Nafamostat.

Hempel et al, Molecular mechanism of inhibiting the SARS-CoV-2 cell entry facilitator TMPRSS2 with camostat and nafamostat. Chemical Science, 2020

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02.11.2020

COVID-19 Patienten bilden neutralisierende Antikörper

Diese Arbeit aus dem Labor von Prof. Reinhold Förster zeigt, dass die meisten COVID-19 Patienten mit leichtem Verlauf und alle Patienten mit schwerem Verlauf neutralisierende Antikörper bilden, die die Bindung des viralen Spike Proteins an den Rezeptor ACE2 hemmen. Die Menge der neutralisierenden Antikörper korrelierte mit der Schwere und Dauer der Symptome aber nicht mit dem Alter der Patienten.

Bošnjak et al, Low serum neutralizing anti-SARS-CoV-2 S antibody levels in mildly affected COVID-19 convalescent patients revealed by two different detection methods. Cell Mol Immunol. 2020 Nov 2;1-9.

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29.10.2020

Saure Sphingomyelinase als Angriffspunkt für die COVID-19-Therapie

Die Studie aus dem Labor von Dr. Erich Gulbins zeigt, dass das zelluläre Protein saure Sphingomyelinase den Eintritt von SARS-CoV-2 in Zellen fördert und einen möglichen Ansatzpunkt für die COVID-19-Therapie bietet. Die Hemmung der sauren Sphingomyelinase durch das Medikament Amitriptyline blockiert den viralen Eintritt in Zelllinien und primäre Zellen. Außerdem sind Zellen aus dem Nasenepithel von Patienten, die mit Amitriptyline behandelt wurden, vor dem Eindringen von SARS-CoV-2 geschützt.

Carpinteiro et al, Pharmacological Inhibition of Acid Sphingomyelinase Prevents Uptake of SARS-CoV-2 by Epithelial Cells. Cell Rep Med. 2020 1(8):100142.

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29.09.2020

Gold-Nanopartikel mit Glykanbeschichtung hemmen den Ebola-Virus Zelleintritt

Diese Arbeit aus dem Labor von Dr. Yuan Guo und Prof. Dejian Zhou, Universität Leeds, England, zeigt, dass Gold-Nanopartikel, die mit Glykanen beschichtet wurden, geeignet sind, um multivalente Glykan-Lektin-Interaktionen zu untersuchen. Die Nanopartikel erlauben es die Affinität von Glykan-Lektinbindung zu bestimmen und affinitätssteigernde Mechanismen aufzuklären. Außerdem können die Nanopartikel genutzt werden, um die Verstärkung des Zelleintritts von Ebolaviren in Zellen durch das zelluläre Lektin DC-SIGN zu hemmen.

Budhadev et al, Glycan-Gold Nanoparticles as Multifunctional Probes for Multivalent Lectin-Carbohydrate Binding: Implications for Blocking Virus Infection and Nanoparticle Assembly. J Am Chem Soc. 2020 142(42):18022-18034.

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11.09.2020

Sphingosine hemmt den Eintritt von SARS-CoV-2 in Zellen

Die Arbeit aus dem Labor von Dr. Erich Gulbins zeigt, dass die Sphingosin, ein zentraler Bestandteil von Membranlipiden, den SARS-CoV-2 Spike-Protein-getriebenen Eintritt in Zellen hemmt, wenn es vor den Virus-Partikeln zu den Zellen geben wird. Die Hemmung beruht auf der Bindung von Sphingosin an das zelluläre Protein ACE2. ACE2 wird von SARS-CoV-2 als Rezeptor für den Wirtszelleintritt verwendet und die Bindung von Sphingosin an ACE2 blockiert die Interaktion von ACE2 mit dem viralen Spike-Protein.

Edwards et al, Sphingosine prevents binding of SARS-CoV-2 spike to its cellular receptor ACE2. J Biol Chem. 2020 295(45):15174-15182.

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23.07.2020

LY6E hemmt die Coronavirus-Infektion

Diese Studie aus dem Labor von Prof. Volker Thiel zeigt, dass das zelluläre Protein  lymphocyte antigen 6 complex, locus E (LY6E) eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Coronaviren durch das Immunsystem spielt. LY6E-Expression wird durch Interferon induziert und das Protein blockiert die Verschmelzung der Viren mit Zellen. Der Verlust von LY6E führt zudem zu einem schweren Verlauf der Coronavirus-Infektion in einem Tiermodell.

Pfänder et al, LY6E impairs coronavirus fusion and confers immune control of viral disease. Nat Microbiol. 2020 5(11):1330-1339.

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22.07.2020

SARS-CoV-2 wird durch Chloroquin nicht gehemmt

Chloroquin hemmt die SARS-CoV-2-Infektion der Affennierenzelllinie Vero und wird daher zur Therapie von COVID-19 eingesetzt. Hoffmann und Kollegen zeigen jedoch, dass Chloroquin die SARS-CoV-2-Infektion der Lungenzelllinie Calu-3 nicht hemmt und demonstrieren, dass die fehlende Hemmung auf die Aktivierung des Virus durch die zelluläre Protease TMPRSS2 zurückzuführen ist, die in Lungenzellen exprimiert wird und nicht durch Chloroquin gehemmt werden kann. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Chloroquin und die eng verwandte Substanz Hydroxychloroquin nicht zur Therapie von COVID-19 eingesetzt werden sollten.

Hoffmann et al, Chloroquine does not inhibit infection of human lung cells with SARS-CoV-2. Nature. 2020, In press

28.05.2020

Antikörper aus Lamas hemmt SARS-CoV-2

Rekombinant hergestellte Antikörper, die SARS-CoV-2 hemmen, könnten zur Prävention und Therapie von COVID-19 eingesetzt werden. Wrapp und Kollegen zeigen, dass ein so genannter single domain Antikörper aus Lamas den SARS-CoV-1 und den SARS-CoV-2-Zelleintritt effizient hemmt. Dieser oder verwandte Antikörper mit ähnlichen Eigenschaften könnten für die Bekämpfung für die COVID-19 Bekämpfung eingesetzt werden.

Wrapp et al, Structural Basis for Potent Neutralization of Betacoronaviruses by Single-Domain Camelid Antibodies, Cell. 2020 May 28;181(5):1004-1015.e15. 

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21.05.2020

Zweistufige Aktivierung von SARS-CoV-2

Das SARS-CoV-2 ist erst nach der Spaltung des Oberflächenproteins Spike durch Wirtszellprotease in der Lage Zellen zu infizieren. Hoffmann et al zeigen, dass die Spaltung des Spike-Proteins durch Furin für die Infektiosität wichtig ist. Diese Ergebnisse und unsere vorangegangene Studie demonstrieren, dass das Spike-Protein zunächst in infizierten Zellen durch Furin gespalten werden muss, damit anschließend eine zweite Spaltung durch TMPRSS2 erfolgen kann, die für den Eintritt in Lungenzellen wichtig ist.

Hoffmann et al, A Multibasic Cleavage Site in the Spike Protein of SARS-CoV-2 Is Essential for Infection of Human Lung Cells. Mol Cell. 2020 May 21;78(4):779-784.e5.

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22.04.2020

TMPRSS2 ist für die Ausbreitung von H2 Influenza A Viren wichtig

Verschiedene Influenza A Viren und Coronaviren benötigen die zelluläre Serinprotease für die Infektion. Lambertz und Kollegen zeigen, dass auch H2 Influenza A Viren TMPRSS2 für die Ausbreitung und Pathogenese im Nagermodell auf TMPRSS2 angewiesen sind.

Lambertz et al, H2 influenza A virus is not pathogenic in Tmprss2 knock-out mice. Virol J. 2020 Apr 22;17(1):56.

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20.04.2020

Nafamostat Mesilate hemmt SARS-CoV-2

Das neue Coronavirus, SARS-CoV-2, ist auf die Aktivität der zellulären Serinprotease TMPRSS2 für die Infektion von Lungenzellen angewiesen. Hoffmann und Kollegen zeigen, dass Nafamostat Mesilate, ein Serinprotease-Inhibitor, der für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenentzündung in Japan eingesetzt wird, die SARS-CoV-2 Infektion von Lungenzellen hemmt.

Hoffmann et al, Nafamostat mesylate blocks activation of SARS-CoV-2: New treatment option for COVID-19. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Apr 20. pii: AAC.00754-20.

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16.04.2020

Medikament hemmt die SARS-CoV-2 Infektion von Lungenzellen

Hoffmann und Kollegen zeigen, dass SARS-CoV-2 wie SARS-CoV-1 die zellulären Proteine ACE2 und TMPRSS2 für den Eintritt in Lungenzellen verwendet. TMPRSS2 ist eine Serin-Protease, die das virale Spike-Protein durch Spaltung aktiviert und die Aktivierung wird durch ein Medikament gehemmt, das in Japan zur Behandlung von Bauchspeicheldrüsenentzündung zugelassen wurde. Schließlich wird gezeigt, dass eine Antikörperantwort gegen SARS-CoV-1 auch SARS-CoV-2 hemmt, allerdings mit moderater Effizienz.

Hoffmann et al, SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell 2020 181(2):271-28

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01.01.2020

Polymorphismen im DPP4-Gen verringern MERS-Coronavirus Eintritt in Zellen

Das MERS-Coronavirus verwendet das Wirtszellprotein DPP4/CD26 für den Eintritt in Zellen. Die Arbeit von Kleine-Weber und Kollegen zeigt, dass Polymorphismen im DPP4-Gen die Bindung von MERS-Coronavirus an DPP4 und damit den Wirtszelleintritt verringern können. Es sollte daher untersucht werden, ob entsprechende Polymophismen in der Bevölkerung Saudi Arabiens auftreten und den Verlauf der MERS-Coronavirus Infektion beeinflussen.

Kleine-Weber et al, Polymorphisms in dipeptidyl peptidase 4 reduce host cell entry of Middle East respiratory syndrome coronavirus. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):155-168

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