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Coronaviren

Schematische Darstellung eines Coronavirus mit Oberflächenproteinen auf der Außenhülle. Abbildung: Markus Hoffmann, Deutsches Primatenzentrum

Coronaviren: Von Erkältungskrankheiten zu COVID-19

Coronavirus-Erkältung

Derzeit sind vier Arten von Coronaviren bekannt, NL63, OC43, 229E und HKU1, die weltweit verbreitet sind und ganzjährig den Menschen infizieren. Eine Infektion mit diesen Viren verursacht in der Regel milde Atemwegserkrankungen. Man schätzt, dass etwa 30 Prozent aller Patienten mit Erkältungen, die beim Arzt vorstellig werden, eine Coronavirus-Infektion durchlaufen. Schwere Krankheitsverläufe sind selten und werden hauptsächlich bei Kleinkindern, älteren Menschen und immungeschwächten Patienten beobachtet. Wissenschaftliche Studien aus den letzten Jahren legen nahe, dass die Coronaviren des Menschen wahrscheinlich vor vielen Jahren von Tieren auf den Menschen übertragen wurden (Zoonose) und seitdem ständig in der Bevölkerung zirkulieren (Abbildung 1). Analog zu den Coronaviren des Menschen wurden Coronaviren auch in verschiedenen Tieren nachgewiesen (unter anderem in Igeln, Fledermäusen, Schweinen, Kamelen, Rindern und Vögeln), in denen sie teilweise schwere Erkrankungen des Verdauungstrakts und des Nervensystems hervorrufen.

Abbildung 1: Ursprung und Übertragbarkeit humanpathogener Coronaviren. Abbildung: Markus Hoffmann
Abbildung 1: Ursprung und Übertragbarkeit humanpathogener Coronaviren. Abbildung: Markus Hoffmann

Schweres-akutes Atemwegssyndrom (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS)

SARS ist eine schwere Lungenerkrankung
In der Wintersaison im Jahre 2002 trat im Süden Chinas eine bislang unbekannte, schwer verlaufende Lungenerkrankung auf, das severe acute respiratory syndrome (SARS). SARS breitete sich zunächst in China aus, wobei insbesondere in Krankenhäusern massive Krankheitsausbrüche beobachtet wurden. Durch Reisende wurde das Virus anschließend in zahlreiche weitere Länder verschleppt, und obwohl das Zentrum der SARS-Pandemie in Asien lag, wurden auch zahlreiche SARS-Erkrankungen zum Beispiel in Kanada beobachtet. Trotz der weltweiten Ausbreitung war die Übertragbarkeit von SARS jedoch deutlich geringer als zum Beispiel von Influenza (Grippe). Die SARS-Pandemie konnte daher durch engmaschige Kontrollen von Reisenden und Quarantänemaßnahmen im Sommer 2003 gestoppt werden, ohne dass ein Impfstoff oder ein Medikament zur Verfügung standen. Zu diesem Zeitpunkt waren knapp 800 Menschen an der Erkrankung gestorben und allein in Asien war ein wirtschaftlicher Schaden von etwa 30 bis 50 Milliarden US-Dollar entstanden. Nach dem großen SARS-Ausbruch von 2002/2003 wurden noch im Winter 2004 vereinzelte, mild verlaufende SARS-Infektionen beobachtet. Außerdem kam es zu einer Laborinfektion und zu einer nachfolgenden Übertragung des Virus auf Kontaktpersonen. Seither wurden keine weiteren SARS-Infektionen beschrieben.

Der SARS-Erreger ist ein Coronavirus
Zu Beginn der SARS-Pandemie war noch unklar, welcher Erreger hinter der Erkrankung steckt. Es wurde jedoch bereits nach kurzer Zeit mittels der Polymerase-Kettenreaktion und Elektronenmikroskopie ein neues Coronavirus in SARS-Patienten nachgewiesen. Anschließend konnte gezeigt werden, dass das Virus die sogenannten Koch`schen Postulate erfüllt: Es war immer in SARS-Patienten nachweisbar, konnte in Zellkulturen vermehrt werden und löste in infizierten Tieren eine SARS-ähnliche Erkrankung aus. Außerdem konnte das Virus aus infizierten Tieren isoliert werden. Damit war klar, dass das neue Coronavirus für SARS verantwortlich ist. Dementsprechend wurde dieses Virus fortan SARS-Coronavirus genannt. 

Das SARS-Coronavirus wird von Tieren auf den Menschen übertragen
Im Zuge der Aufarbeitung des SARS-Ausbruchs und der Suche nach seinem Ursprung wurden dem SARS-Coronavirus sehr ähnliche Viren in Fledermäusen nachgewiesen. Es wurde daher die Schlussfolgerung gezogen, dass Fledermäuse das sogenannte natürliche Reservoir des SARS-Coronavirus darstellen. Allerdings scheinen diese Fledermäuse das Virus nicht direkt auf den Menschen übertragen zu haben. Dafür waren Zwischenwirte verantwortlich – die Zibetkatze sowie der Marderhund (Abbildung 1). Diese Tiere werden in bestimmten Regionen Chinas vor allem in Restaurants zum Verzehr angeboten und auf Märkten gehandelt. Es gilt mittlerweile als gesichert, dass die ersten SARS-Coronavirus-Infektionen auf den Besuch eines Marktes auf dem (Wild-)Tiere zum Verkauf angeboten wurden (sogenannte wet markets) zurückzuführen sind.

Das zelluläre Protein ACE2 spielt eine wichtige Rolle in der SARS-Coronavirus-Infektion
Coronaviren verwenden eines ihrer Hüllproteine, das Spike (S) Protein, um in Wirtzellen einzudringen. Dazu muss das S-Protein an einen geeigneten Rezeptor auf der Oberfläche von Zellen binden. Das SARS-Coronavirus verwendet hierfür das zelluläre Protein angiotensin converting enzyme 2  (ACE2) (Abbildung 2).  Dabei scheint die Interkation zwischen dem S-Protein und ACE2 die Übertragbarkeit des Virus und die Fähigkeit SARS auszulösen, wesentlich zu bestimmen. Es wurden nur solche Varianten des SARS-Coronavirus zwischen Menschen übertragen beziehungsweise in Patienten nachgewiesen, die hocheffizient an ACE2 binden konnten. Dabei ist bemerkenswert, dass ACE2 nicht nur für den Viruseintritt in Zellen wichtig ist, sondern möglicherweise auch eine Rolle bei der Ausbildung der SARS-Erkrankung spielt. Das ACE2-Protein hat normalerweise die Aufgabe, die Lungen vor Schädigung zu schützen und diese wichtige Funktion von ACE2 wird durch die Infektion mit dem SARS-Coronavirus verringert.

Abbildung 2: Das Anheftungsprotein „Spike“ des neuen Coronavirus SARS-CoV-2 verwendet den gleichen zellulären Anheftungsfaktor (ACE2) wie das SARS-CoV und nutzt für seine Aktivierung die zelluläre Protease TMPRSS2. Abbildung: Markus Hoffmann
Abbildung 2: Das Anheftungsprotein „Spike“ des neuen Coronavirus SARS-CoV-2 verwendet den gleichen zellulären Anheftungsfaktor (ACE2) wie das SARS-CoV und nutzt für seine Aktivierung die zelluläre Protease TMPRSS2. Abbildung: Markus Hoffmann

Mittlerer-Osten Atemwegssyndrom (Middle East Respiratory Syndrome, MERS)

Das Middle East Respiratory Syndrome (MERS) wurde erstmals im Jahr 2012 in Saudi-Arabien beobachtet. MERS ist eine schwere Lungenerkrankung, die Ähnlichkeiten zu SARS aufweist und durch das MERS-Coronavirus ausgelöst wird. Im Vergleich zu einer Infektionen mit dem SARS-Coronavirus ist die MERS-Coronavirus-Infektion mit einer deutlich höheren Sterblichkeitsrate verbunden: Während etwa zehn Prozent der SARS-Coronavirus infizierten Patienten versterben, ist bei ungefähr 30 Prozent der MERS-Coronavirus-Infektionen ein tödlicher Verlauf zu beobachten. Dabei weisen MERS-Patienten mit Vorerkrankungen - wie beispielsweise Diabetes - ein erhöhtes Risiko auf, einen tödlichen Verlauf zu entwickeln. Analog zur SARS-Epidemie wurden massive MERS-Ausbrüche in Krankenhäusern beobachtet und das Virus wurde durch infizierte Reisende in zahlreiche Länder eingeschleppt. So konnte ein großer MERS-Ausbruch in Südkorea mit mehr als 100 Infektionen auf einen infizierten Reisenden zurückgeführt werden.

Das MERS-Coronavirus wird von Dromedaren (einhöckrigen Kamelen) auf den Menschen übertragen (Abbildung 1). Eine nachfolgende Mensch-zu-Mensch Übertragung ist gegenwärtig selten, da diese glücklicherweise nicht sehr effizient ist. Allerdings wird befürchtet, dass das Virus Mutationen erwerben könnte, die die Übertragbarkeit zwischen Menschen erhöhen. Dabei könnte es sich um Mutationen handeln, welche die Virus-Vermehrung in den oberen Atemwegen (Nasen- und Rachenraum) verstärken: Man geht davon aus, dass die ausgeprägte Fähigkeit des MERS-Coronavirus sich in den unteren Atemwegen (Lunge) zu vermehren, für die Schwere der ausgelösten MERS-Erkrankung verantwortlich ist. Im Gegensatz dazu vermehrt sich das Virus in den oberen Atemwegen nur schwach und dies erklärt, warum das Virus derzeit nur ineffizient zwischen Menschen übertragen wird.  Ein ähnlicher Zusammenhang wird für das SARS-Coronavirus vermutet. Es ist herauszustellen, dass MERS-Coronavirus-Infektionen im Mittleren Osten auch heute noch beobachtet werden und die Gefahr einer weltweiten Verbreitung nach wie vor besteht.

Coronavirus Krankheit 2019 (Corona Virus Disease 2019, COVID-19)

Die neue Lungenkrankheit Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) wurde erstmals im Dezember 2019 in der chinesischen Großstadt Wuhan in der Provinz Hubei beobachtet. Die ersten COVID-19 Fälle wurden mit dem Besuch eines lokalen Tiermarktes in Verbindung gebracht und ein neues Coronavirus wurde in Patienten nachgewiesen. Dieses Coronavirus wurde zunächst mit new coronavirus 2019 (nCoV-2019) bezeichnet. Nachdem allerdings klar wurde, dass die Erbinformation des neuen Coronavirus der des SARS-Coronavirus sehr ähnlich ist, wurde das neue Virus in SARS-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) umbenannt.

SARS-CoV und SARS-CoV-2 weisen Gemeinsamkeiten und Unterschiede auf. Beide Viren können eine tödlich verlaufende Lungenerkrankung auslösen. Gefährdet sind insbesondere ältere Menschen und Menschen mit Vorerkrankungen. Zudem stellen beide Viren eine Gefahr für medizinisches Personal dar – Krankenhausinfektionen werden beobachtet. Außerdem verwenden beide Viren das ACE2-Protein um in Zellen einzudringen (Abbildung 2). Schließlich tragen (beziehungsweise trugen) Reiseaktivitäten wesentlich zur weltweiten Ausbreitung von COVID-19 und SARS bei.

Im Gegensatz zu SARS-CoV-Infektion scheint die SARS-CoV-2-Infektion allerdings seltener tödlich zu verlaufen. Lediglich zwei bis drei Prozent der infizierten Personen versterben an COVID-19 und Männer von über 50 Jahren scheinen besonders gefährdet zu sein. Außerdem deuten mehrere Indizien drauf hin, dass die Mensch-zu-Mensch Übertragung von SARS-CoV-2 effizienter ist als die Übertragung von SARS-CoV. Dies ist vermutlich darauf zurückzuführen, dass SARS-CoV-2 sich im Gegensatz zu SARS-CoV sehr gut in den oberen Atemwegen vermehren kann, möglicherweise aufgrund einer effizienteren Nutzung von ACE2 für den Zelleintritt. Es ist zudem bekannt, dass das Virus bereits übertragen werden kann bevor Patienten Symptome entwickeln. Außerdem können Patienten, die zu keinem Zeitpunkt Symptomatik entwickeln dennoch als Überträger fungieren. Diese Tatsachen erschweren die Kontrolle der Virusausbreitung. Die Johns Hopkins University (JUH) zählt (Stand: 04. Mai 2020) mehr als 3,5 Millionen bestätigte Sars-CoV-2 Infektionen. Als Vergleich dazu ist anzumerken, dass während der gesamten SARS-Epidemie mit einer Dauer von etwa acht Monaten nur etwa 8.000 Infizierte registriert wurden. 

 

Coronavirus-Forschung am DPZ

Die Abteilung Infektionsbiologie erforscht, wie Coronaviren in Zellen eindringen. Im Fokus der Forschung steht dabei das virale Spike-Protein (S). Das Spike-Protein auf der Virusoberfläche dient dem Virus als Schlüssel zur Wirtszelle. Es erlaubt dem Virus, sich an Zellen anzuheften und anschließend mit den Zellen zu verschmelzen. So schleust es seine Erbinformation für die virale Vermehrung in die Zellen ein.
Dazu müssen Aktivierungssequenzen des Spike-Proteins durch Enzyme der Zellen, sogenannte Proteasen, gespalten werden. Das Spike-Protein von SARS-CoV-2 trägt eine Aktivierungssequenz an der sogenannten S1/S2-Spaltstelle, die man von hochpathogenen Vogelgrippe-Viren kennt, aber in SARS-CoV-2 eng verwandten Viren bislang nicht finden konnte. Die Bedeutung dieser Sequenz für das Virus war bisher unbekannt.
Die Infektionsbiologen des Deutschen Primatenzentrums um Markus Hoffmann und Stefan Pöhlmann konnten in ihrer aktuellen Studie (veröffentlicht am 1. Mai 2020) zeigen, dass die S1/S2-Aktivierungssequenz des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 durch die zelluläre Protease Furin gespalten wird. Diese Spaltung ist für die Infektion von Lungenzellen unverzichtbar. Außerdem ist sie für die Verschmelzung von infizierten Zellen mit nicht-infizierten Zellen wichtig, ein weiterer Weg, wie sich das Virus im Körper ausbreiten könnte, ohne die Wirtszelle zu verlassen. 
In einer zuvor erschienen Studie zu SARS-CoV-2 (publiziert am 5. März 2020) konnten die Infektionsbiologen zeigen, dass das Spike-Protein des SARS-Coronavirus 2 neben dem zellulären Protein ACE2 auch die zelluläre Serinprotease TMPRSS2 für den Zelleintritt benötigt (Abbildung 2). Außerdem konnte demonstriert werden, dass ein Medikament, Camostat, das TMPRSS2 hemmt und für den Einsatz im Menschen in Japan freigegeben wurde, die SARS-CoV-2-Infektion von Lungenzellen blockiert (Abbildung 2). Es ist daher möglich, dass dieses Medikament die Ausbildung von COVID-19 verhindern kann. Diese Ergebnisse wurden in der renommierten Fachzeitschrift Cell publiziert.

Wie das Spike-Protein des SARS-CoV-2 aktiviert wird. Abbildung: Markus Hoffmann
Das Schema zeigt, wie das Spike-Protein des SARS-CoV-2 aktiviert wird: (A) Schematische Darstellung das SARS-CoV-2, des viralen Spike-Proteins sowie der Spaltstellen für Furin (grün, S1/S2-Position; Die Spaltsequenz ist unterhalb der Proteinstruktur angegeben) und TMPRSS2 (orange, S2'-Position). (B) Zuerst schneidet in bereits infizierten Zellen das Enzym Furin das Spike-Protein an der S1/S2-Schnittstelle. Anschließend vermittelt das Spike-Protein die Virusanheftung an eine neue Wirtszelle. Um effizient in die Zelle eindringen zu können, muss das Spike-Protein noch durch das Enzym TMPRSS2 aktiviert werden. Letzteres ist nur dann möglich, wenn das Spike-Protein zuvor durch Furin gespalten wurde. Abbildung: Markus Hoffmann

Im Rahmen des vom Bund geförderten Projekts "RENACO" (repurposing nafamostat mesylate for COVID-19 prevention) in Kooperation mit dem Fraunhofer ITEM in Hannover wird das Bauchspeicheldrüsen-Medikament Nafamostat, das eine 50-fach hörere antivirale Wirksamkeit als Camostat aufweist, im Hinblick auf eine mögliche Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2 getestet. Ziel ist die Entwicklung von Nafamostat als Medikament in Form eines Sprays zur direkten Applikation in die oberen Lungenwege für die Behandlung von COVID-19. Erste Ergebnisse zeigen, dass Camostat und Nafamostat die Vermehrung von SARS-CoV-2 in Lungengewebe in Zellkultur hemmen. Zudem konnte im Rahmen der Studie gezeigt werden, dass auch das Camostat-Abbauprodukt GBPA, dass im Körper aus Camostat gebildet wird, antiviral wirksam ist und dass SARS-CoV-2 in der Lage ist, auch verwandte TMPRSS2-verwandte Enzyme in den oberen Atemwegen für den Eintritt in die Wirtszellen zu nutzen.

In einer weiteren Studien konnten die Forschenden in Kooperation mit der Charité in Berlin und der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn bereits zeigen, dass das Malaria-Medikament Chloroquin eine SARS-CoV-2-Infektion von Lungenzellen in Zellkultur nicht blockieren kann und somit nicht für eine Behandlung von COVID-19 eingesetzt werden sollte. SARS-CoV-2 ist in der Lage, entweder durch Anlagerung an die Zellen direkt mit der Membran zu verschmelzen und sein Erbgut in die Wirtszelle einzuschleusen oder durch Einstülpung der Wirtszellmembran und Abschnürung von Transportstrukturen, sogenannte Endosomen, ins Innere der Zellen zu gelangen. In beiden Fällen wird die Anheftung des Virus an die Zellen und der nachfolgende Eintritt durch das Spike-Protein des Virus vermittelt, das entweder durch das Enzym Cathepsin L (in Endosomen) oder durch das Enzym TMPRSS2 (an der Zelloberfläche) aktiviert werden muss. Je nach Zelltyp können beide Enzyme oder nur eines von ihnen zur Aktivierung zur Verfügung stehen. Da Chloroquin die Infektion von Affen-Nierenzellen mit SARS-CoV-2 hemmt, wurde dieses Malaria-Medikament als möglicher Kandidat für die Behandlung von COVID-19 in klinischen Studien getestet. Die Studie zeigt, dass Chloroquin den Virus-Eintritt in diese Zellen verhindert, wahrscheinlich durch die Hemmung von Cathepsin L. Dies warf die Frage auf, ob Chloroquin auch die Infektion von Lungenzellen hemmt, von denen bekannt ist, dass sie zwar TMPRSS2, aber nur wenig Cathepsin L produzieren. Es konnte gezeigt werden, dass Chloroquin den SARS-CoV-2-Eintritt in menschliche Lungenzellen und die nachfolgende Ausbreitung des Virus in diesen Zellen nicht verhindert. 

Im Weiteren haben die Infektionsbiologen in Zellkultur Hinweise darauf gefunden, dass Antikörper von genesenen oder geimpften Personen mutierte Viren schlechter hemmen. In Kooperation mit dem Universitätsklinikum Ulm wurde einerseits herausgefunden, dass die SARS-CoV-2 Varianten B.1.351 (Südafrika) und P.1 (Brasilien) weniger wirksam durch einen Antikörper gehemmt werden, der für die COVID-19-Therapie eingesetzt wird. Außerdem werden die Varianten weniger effektiv durch Antikörper von genesenen Patienten sowie von geimpften Personen gehemmt. Eine durchgemachte Erkrankung sowie eine Impfung könnten daher gegen diese Virus-Mutanten nur unvollständig schützen. 

Die nach einer durchgemachten Infektion oder einer Impfung im Körper vorhandenen Antikörper schützen weniger gut gegen eine Infektion mit SARS-CoV-2-Varianten B.1.351 (Südafrika) und P.1 (Brasilien). Abbildung: Markus Hoffmann
Die Abbildung fasst die Ergebnisse der Studie zusammen. Die nach einer durchgemachten Infektion oder einer Impfung im Körper vorhandenen Antikörper schützen weniger gut gegen eine Infektion mit SARS-CoV-2-Varianten B.1.351 (Südafrika) und P.1 (Brasilien). Auch die Wirkung von Antikörpern, die bereits als Medikamente zur Covid19-Therapie zugelassen sind, unterscheidet sich bei den SARS-CoV-2-Varianten. Abbildung: Markus Hoffmann

Gleiches gilt für SARS-CoV-2-Varianten, die in Nerzen entstanden sind. Bei den Nerz-Varianten wies das Spike-Protein unter anderem die Y453F-Mutation auf, die die wirksame Hemmung eines für die COVID-19-Therapie eingesetzten Antikörpers reduzierte. Zudem verminderte diese Mutation die Hemmung des Virus durch Antikörper, die nach einer durchgemachten SARS-CoV-2-Infektion gebildet wurden.

Die Einschleppung von SARS-CoV-2 in Nerzfarmen führt zur Entstehung von mutierten Viren, die teilweise der Kontrolle durch Antikörper entkommen. Abbildung: Markus Hoffmann
Die Einschleppung von SARS-CoV-2 in Nerzfarmen führt zur Entstehung von mutierten Viren, die teilweise der Kontrolle durch Antikörper entkommen. A) SARS-CoV-2 wurde durch infizierte Arbeiter*innen in Pelztierfarmen auf die dort gehaltenen Nerze übertragen. Infolgedessen kam es zu einer epidemischen Virusverbreitung innerhalb der Tierbestände und zur Entstehung von mutierten Viren. Die neue Virusvariante infizierte später wieder Teile der Belegschaft und dies führte nachfolgend zu Infektionsketten in der lokalen Bevölkerung. B) Im Vergleich zum Ursprungsvirus tragen die mutierten SARS-CoV-2 Varianten aus Nerzen eine oder mehrere Mutationen im viralen Anheftungsprotein Spike, welches das Virus nutzt, um in Zellen zu gelangen und welches das Hauptziel von neutralisierenden Antikörpern ist. Im Falle der SARS-CoV-2 Varianten aus Nerzen führen diese Mutationen dazu, dass Antikörper von Genesenen sowie synthetisch hergestellte Antikörper für die COVID-19 Therapie weniger wirksam sind. Abbildung: Markus Hoffmann

In einem weiteren Forschungsprojekt kooperiert die Abteilung Primatengenetik am DPZ mit der Universität Düsseldorf. Es ist bekannt, dass eine Infektion mit Zytomegalie-Viren (CMV) bei einem Drittel der befallenen Menschen bewirkt, dass der Körper langlebige, adaptive Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) bildet. Diese NK-Zellen können schneller auf ein Wiederaufflammen der im Körper schlummernden CMV-Viren reagieren. Die Forschenden möchten herausfinden, ob die durch die CMV-Infektion hervorgerufenen adaptiven NK-Zellen eine positive oder negative Rolle im Krankheitsverlauf bei COVID-19 haben. Dazu werden adaptive NK-Zellen aus Blutproben von SARS-CoV-2 Patienten mit mildem beziehungsweise mit schwerem Krankheitsverlauf gewonnen und funktionell untersucht. Parallel dazu werden adaptive NK-Zellen aus Blutproben von Rhesusaffen analysiert. Die Ergebnisse sollen dazu dienen, einerseits mehr über adaptive NK-Zellen zu lernen und andererseits auch eine Methode zu erhalten, mit der man relativ leicht eine Prognose für den Krankheitsverlauf bei COVID-19 in CMV-positiven Patient*innen erstellen kann.

Eine Infektion mit Zytomegalie-Viren (CMV) bewirkt bei einem Drittel der befallenen Menschen, dass der Körper langlebige, adaptive Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) bildet. Abbildung: Lutz Walter
Eine Infektion mit Zytomegalie-Viren (CMV) bewirkt bei einem Drittel der befallenen Menschen, dass der Körper langlebige, adaptive Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) bildet. Wie diese Zellen eine Infektion mit SARS-CoV-2 bekämpfen, wird in einem Gemeinschaftsprojekt von Deutschem Primatenzentrum und Universität Düsseldorf untersucht. Abbildung: Lutz Walter

Im Weiteren haben die Forschenden der Abteilung Infektionsbiologie die Virus-Variante B.1.617 sowie die daraus hervorgegangenen Variante Delta (B.1.617.2) und deren Subtyp Delta Plus genauer untersucht. In Zellkulturstudien fanden sie heraus, dass schon die Ausgangsvariante B.1.617 bestimmte Lungen- und Darmzelllinien besser infizieren kann als das Ursprungsvirus. Außerdem konnten die Forschenden nachweisen, dass B.1.617 von Antikörpern aus dem Blut von genesenen oder geimpften Personen sowie durch einen therapeutischen Antikörper weniger gut gehemmt wird. Die B.1.617-Variante trägt acht verschiedene Mutationen im Spike-Protein, darunter zwei innerhalb der Rezeptorbindedomäne, die für die Anheftung von Viren an Zellen essentiell ist und das Hauptziel von neutralisierenden Antikörpern darstellt.

Das Spike Protein auf der Oberfläche von SARS-CoV-2-Virionen ist für den Eintritt in Zielzellen verantwortlich. Darüber hinaus stellt es das Hauptziel von neutralisierenden Antikörpern dar, welche nach Infektion oder Impfung gebildet werden. Das Spike-Protein der B.1.617-Variante hat Mutationen erworben, welche die Effizienz des Viruseintritts in Zellen steigern können und die Empfindlichkeit des Virus gegenüber der antikörpervermittelten Neutralisation (= Hemmung) verringern. Abbildung: Markus Hoffmann
Das Spike Protein auf der Oberfläche von SARS-CoV-2-Virionen ist für den Eintritt in Zielzellen verantwortlich. Darüber hinaus stellt es das Hauptziel von neutralisierenden Antikörpern dar, welche nach Infektion oder Impfung gebildet werden. Das Spike-Protein der B.1.617-Variante hat Mutationen erworben, welche die Effizienz des Viruseintritts in Zellen steigern können und die Empfindlichkeit des Virus gegenüber der antikörpervermittelten Neutralisation (= Hemmung) verringern. Abbildung: Markus Hoffmann

Die Delta-Variante (B.1.617.2) hat sich von Indien aus in kurzer Zeit weltweit ausgebreitet. Außerdem wurden sogenannte Delta-Plus-Viren beobachtet, die zusätzliche Mutationen tragen, die sie möglicherweise gefährlicher machen. In Zusammenarbeit mit Forschenden der Medizinischen Hochschule Hannover, der Universitätsmedizin Göttingen und der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg haben die DPZ-Infektionsbiologen untersucht, warum sich die Delta-Variante so schnell ausbreitet und ob Delta-Plus-Viren besonders gefährlich sind. In Zellkulturstudien konnten sie zeigen, dass Delta und Delta Plus Lungenzellen besser infizieren als das Ursprungsvirus. Zudem war einer von vier zur Behandlung von COVID-19 eingesetzten Antikörpern gegen Delta nicht wirksam und Delta Plus war sogar gegen zwei der Antikörper resistent. Auch Antikörper, die nach Impfung mit den Vakzinen von BioNtech-Pfizer und Oxford-AstraZeneca gebildet wurden, waren gegen Delta und Delta Plus weniger wirksam als gegen das Ursprungsvirus. Delta und Delta Plus wurden dagegen vergleichbar gehemmt, weswegen man davon ausgehen kann, dass Delta Plus für Geimpfte wahrscheinlich keine größere Gefahr darstellt als Delta. Schließlich hatten Personen, die zuerst mit Oxford-AstraZeneca und dann mit BioNtech-Pfizer geimpft wurden, deutlich mehr Antikörper, die Delta hemmten, als Personen, die zweimal mit Oxfod-AstraZeneca geimpft wurden. Die Kombination von Impfstoffen könnte daher geeignet sein, um einen besonders starken Schutz gegen SARS-CoV-2-Varianten aufzubauen.

Besondere Eigenschaften der SARS-CoV-2 Delta- und Delta-Plus-Varianten sowie Schutzwirkung verschiedener Impfstrategien. A) Zusammenfassung besonderer Eigenschaften der SARS-CoV-2 Delta- und Delta-Plus-Varianten im Vergleich zum Ursprungsvirus. B) Eine Kreuzimpfung mit dem Vektorimpfstoff von Oxford-AstraZeneca und dem mRNA-Impfstoff von BioNTech-Pfizer führt zur Bildung von deutlich mehr neutralisierenden Antikörpern gegen die Delta-Variante als eine Doppelimpfung mit Oxford-AstraZeneca. Abbildung: Markus Hoffmann
Besondere Eigenschaften der SARS-CoV-2 Delta- und Delta-Plus-Varianten sowie Schutzwirkung verschiedener Impfstrategien.
A) Zusammenfassung besonderer Eigenschaften der SARS-CoV-2 Delta- und Delta-Plus-Varianten im Vergleich zum Ursprungsvirus.
B) Eine Kreuzimpfung mit dem Vektorimpfstoff von Oxford-AstraZeneca und dem mRNA-Impfstoff von BioNTech-Pfizer führt zur Bildung von deutlich mehr neutralisierenden Antikörpern gegen die Delta-Variante als eine Doppelimpfung mit Oxford-AstraZeneca. Abbildung: Markus Hoffmann

Abteilung Infektionsbiologie

Ein Jahr SARS-CoV-2

Seit über einem Jahr beschäftigt uns SARS-CoV-2 und stellt die Menscheit immer noch vor große Herausforderungen. Seit Beginn der Pandemie haben wir mit vielen Veränderungen in unserem Alltag zu kämpfen. An Alltagsmasken und Zoom-Meetings haben wir uns bereits gewöhnt, Kontaktberschränkungen und Reisewarnungen gehören zu den weniger liebsamen Gegebenheiten. Wie hat das eigentlich alles angefangen? Unser Infektionsforscher Markus Hoffmann hat sich darüber Gedanken gemacht. In seinem Artikel wirft er einen Blick zurück in das vergangene Jahr und wagt einen vorsichtigen Ausblick auf die Zukunft.

Zum Artikel

Weltweite Corona-Forschung mit Tieren

Interaktive Karte - bitte anklicken. Karte: EARA
Interaktive Karte - bitte anklicken. Karte: EARA

Aktuelle, wissenschaftliche Publikationen über Coronaviren mit DPZ-Beteiligung

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Pöhlmann S (2020): A multibasic cleavage site in the spike protein of SARS-CoV-2 is 2 essential for infection of human lung cells. Molecular Cell 78, 1-6. 
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.04.022 

Hoffmann et al., SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor, Cell (2020)

Videos

Die Animation zeigt, wie Sars-CoV-2 in Zellen eindringt und wie ein Medikament (Camostat Mesilate) den Zelleintritt verhindern könnte. Animation: www.visu-l.tv

Podcast: Wann wird es Medikamente gegen Covid-19 geben?

Stefan Pöhlmann und Markus Hoffmann im Interview mit Moderatorin Ursula Weidenfels.

Zum Podcast "Tonspur Wissen" der Leibniz-Gemeinschaft