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Coronaviren

Schematische Darstellung eines Coronavirus mit Oberflächenproteinen auf der Außenhülle. Abbildung: Markus Hoffmann, Deutsches Primatenzentrum

Coronaviren: Von Erkältungskrankheiten zu COVID-19

Coronavirus-Erkältung

Derzeit sind vier Arten von Coronaviren bekannt, NL63, OC43, 229E und HKU1, die weltweit verbreitet sind und ganzjährig den Menschen infizieren. Eine Infektion mit diesen Viren verursacht in der Regel milde Atemwegserkrankungen. Man schätzt, dass etwa 30 Prozent aller Patienten mit Erkältungen, die beim Arzt vorstellig werden, eine Coronavirus-Infektion durchlaufen. Schwere Krankheitsverläufe sind selten und werden hauptsächlich bei Kleinkindern, älteren Menschen und immungeschwächten Patienten beobachtet. Wissenschaftliche Studien aus den letzten Jahren legen nahe, dass die Coronaviren des Menschen wahrscheinlich vor vielen Jahren von Tieren auf den Menschen übertragen wurden (Zoonose) und seitdem ständig in der Bevölkerung zirkulieren (Abbildung 1). Analog zu den Coronaviren des Menschen wurden Coronaviren auch in verschiedenen Tieren nachgewiesen (unter anderem in Igeln, Fledermäusen, Schweinen, Kamelen, Rindern und Vögeln), in denen sie teilweise schwere Erkrankungen des Verdauungstrakts und des Nervensystems hervorrufen.

Abbildung 1: Ursprung und Übertragbarkeit humanpathogener Coronaviren. Abbildung: Markus Hoffmann
Abbildung 1: Ursprung und Übertragbarkeit humanpathogener Coronaviren. Abbildung: Markus Hoffmann

Schweres-akutes Atemwegssyndrom (Severe Acute Respiratory Syndrome, SARS)

SARS ist eine schwere Lungenerkrankung
In der Wintersaison im Jahre 2002 trat im Süden Chinas eine bislang unbekannte, schwer verlaufende Lungenerkrankung auf, das severe acute respiratory syndrome (SARS). SARS breitete sich zunächst in China aus, wobei insbesondere in Krankenhäusern massive Krankheitsausbrüche beobachtet wurden. Durch Reisende wurde das Virus anschließend in zahlreiche weitere Länder verschleppt, und obwohl das Zentrum der SARS-Pandemie in Asien lag, wurden auch zahlreiche SARS-Erkrankungen zum Beispiel in Kanada beobachtet. Trotz der weltweiten Ausbreitung war die Übertragbarkeit von SARS jedoch deutlich geringer als zum Beispiel von Influenza (Grippe). Die SARS-Pandemie konnte daher durch engmaschige Kontrollen von Reisenden und Quarantänemaßnahmen im Sommer 2003 gestoppt werden, ohne dass ein Impfstoff oder ein Medikament zur Verfügung standen. Zu diesem Zeitpunkt waren knapp 800 Menschen an der Erkrankung gestorben und allein in Asien war ein wirtschaftlicher Schaden von etwa 30 bis 50 Milliarden US-Dollar entstanden. Nach dem großen SARS-Ausbruch von 2002/2003 wurden noch im Winter 2004 vereinzelte, mild verlaufende SARS-Infektionen beobachtet. Außerdem kam es zu einer Laborinfektion und zu einer nachfolgenden Übertragung des Virus auf Kontaktpersonen. Seither wurden keine weiteren SARS-Infektionen beschrieben.

Der SARS-Erreger ist ein Coronavirus
Zu Beginn der SARS-Pandemie war noch unklar, welcher Erreger hinter der Erkrankung steckt. Es wurde jedoch bereits nach kurzer Zeit mittels der Polymerase-Kettenreaktion und Elektronenmikroskopie ein neues Coronavirus in SARS-Patienten nachgewiesen. Anschließend konnte gezeigt werden, dass das Virus die sogenannten Koch`schen Postulate erfüllt: Es war immer in SARS-Patienten nachweisbar, konnte in Zellkulturen vermehrt werden und löste in infizierten Tieren eine SARS-ähnliche Erkrankung aus. Außerdem konnte das Virus aus infizierten Tieren isoliert werden. Damit war klar, dass das neue Coronavirus für SARS verantwortlich ist. Dementsprechend wurde dieses Virus fortan SARS-Coronavirus genannt. 

Das SARS-Coronavirus wird von Tieren auf den Menschen übertragen
Im Zuge der Aufarbeitung des SARS-Ausbruchs und der Suche nach seinem Ursprung wurden dem SARS-Coronavirus sehr ähnliche Viren in Fledermäusen nachgewiesen. Es wurde daher die Schlussfolgerung gezogen, dass Fledermäuse das sogenannte natürliche Reservoir des SARS-Coronavirus darstellen. Allerdings scheinen diese Fledermäuse das Virus nicht direkt auf den Menschen übertragen zu haben. Dafür waren Zwischenwirte verantwortlich – die Zibetkatze sowie der Marderhund (Abbildung 1). Diese Tiere werden in bestimmten Regionen Chinas vor allem in Restaurants zum Verzehr angeboten und auf Märkten gehandelt. Es gilt mittlerweile als gesichert, dass die ersten SARS-Coronavirus-Infektionen auf den Besuch eines Marktes auf dem (Wild-)Tiere zum Verkauf angeboten wurden (sogenannte wet markets) zurückzuführen sind.

Das zelluläre Protein ACE2 spielt eine wichtige Rolle in der SARS-Coronavirus-Infektion
Coronaviren verwenden eines ihrer Hüllproteine, das Spike (S) Protein, um in Wirtzellen einzudringen. Dazu muss das S-Protein an einen geeigneten Rezeptor auf der Oberfläche von Zellen binden. Das SARS-Coronavirus verwendet hierfür das zelluläre Protein angiotensin converting enzyme 2  (ACE2) (Abbildung 2).  Dabei scheint die Interkation zwischen dem S-Protein und ACE2 die Übertragbarkeit des Virus und die Fähigkeit SARS auszulösen, wesentlich zu bestimmen. Es wurden nur solche Varianten des SARS-Coronavirus zwischen Menschen übertragen beziehungsweise in Patienten nachgewiesen, die hocheffizient an ACE2 binden konnten. Dabei ist bemerkenswert, dass ACE2 nicht nur für den Viruseintritt in Zellen wichtig ist, sondern möglicherweise auch eine Rolle bei der Ausbildung der SARS-Erkrankung spielt. Das ACE2-Protein hat normalerweise die Aufgabe, die Lungen vor Schädigung zu schützen und diese wichtige Funktion von ACE2 wird durch die Infektion mit dem SARS-Coronavirus verringert.

Abbildung 2: Das Anheftungsprotein „Spike“ des neuen Coronavirus SARS-CoV-2 verwendet den gleichen zellulären Anheftungsfaktor (ACE2) wie das SARS-CoV und nutzt für seine Aktivierung die zelluläre Protease TMPRSS2. Abbildung: Markus Hoffmann
Abbildung 2: Das Anheftungsprotein „Spike“ des neuen Coronavirus SARS-CoV-2 verwendet den gleichen zellulären Anheftungsfaktor (ACE2) wie das SARS-CoV und nutzt für seine Aktivierung die zelluläre Protease TMPRSS2. Abbildung: Markus Hoffmann

Mittlerer-Osten Atemwegssyndrom (Middle East Respiratory Syndrome, MERS)

Das Middle East Respiratory Syndrome (MERS) wurde erstmals im Jahr 2012 in Saudi-Arabien beobachtet. MERS ist eine schwere Lungenerkrankung, die Ähnlichkeiten zu SARS aufweist und durch das MERS-Coronavirus ausgelöst wird. Im Vergleich zu einer Infektionen mit dem SARS-Coronavirus ist die MERS-Coronavirus-Infektion mit einer deutlich höheren Sterblichkeitsrate verbunden: Während etwa zehn Prozent der SARS-Coronavirus infizierten Patienten versterben, ist bei ungefähr 30 Prozent der MERS-Coronavirus-Infektionen ein tödlicher Verlauf zu beobachten. Dabei weisen MERS-Patienten mit Vorerkrankungen - wie beispielsweise Diabetes - ein erhöhtes Risiko auf, einen tödlichen Verlauf zu entwickeln. Analog zur SARS-Epidemie wurden massive MERS-Ausbrüche in Krankenhäusern beobachtet und das Virus wurde durch infizierte Reisende in zahlreiche Länder eingeschleppt. So konnte ein großer MERS-Ausbruch in Südkorea mit mehr als 100 Infektionen auf einen infizierten Reisenden zurückgeführt werden.

Das MERS-Coronavirus wird von Dromedaren (einhöckrigen Kamelen) auf den Menschen übertragen (Abbildung 1). Eine nachfolgende Mensch-zu-Mensch Übertragung ist gegenwärtig selten, da diese glücklicherweise nicht sehr effizient ist. Allerdings wird befürchtet, dass das Virus Mutationen erwerben könnte, die die Übertragbarkeit zwischen Menschen erhöhen. Dabei könnte es sich um Mutationen handeln, welche die Virus-Vermehrung in den oberen Atemwegen (Nasen- und Rachenraum) verstärken: Man geht davon aus, dass die ausgeprägte Fähigkeit des MERS-Coronavirus sich in den unteren Atemwegen (Lunge) zu vermehren, für die Schwere der ausgelösten MERS-Erkrankung verantwortlich ist. Im Gegensatz dazu vermehrt sich das Virus in den oberen Atemwegen nur schwach und dies erklärt, warum das Virus derzeit nur ineffizient zwischen Menschen übertragen wird.  Ein ähnlicher Zusammenhang wird für das SARS-Coronavirus vermutet. Es ist herauszustellen, dass MERS-Coronavirus-Infektionen im Mittleren Osten auch heute noch beobachtet werden und die Gefahr einer weltweiten Verbreitung nach wie vor besteht.

Coronavirus Krankheit 2019 (Corona Virus Disease 2019, COVID-19)

Die neue Lungenkrankheit Corona Virus Disease 2019 (COVID-19) wurde erstmals im Dezember 2019 in der chinesischen Großstadt Wuhan in der Provinz Hubei beobachtet. Die ersten COVID-19 Fälle wurden mit dem Besuch eines lokalen Tiermarktes in Verbindung gebracht und ein neues Coronavirus wurde in Patienten nachgewiesen. Dieses Coronavirus wurde zunächst mit new coronavirus 2019 (nCoV-2019) bezeichnet. Nachdem allerdings klar wurde, dass die Erbinformation des neuen Coronavirus der des SARS-Coronavirus sehr ähnlich ist, wurde das neue Virus in SARS-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) umbenannt.

SARS-CoV und SARS-CoV-2 weisen Gemeinsamkeiten und Unterschiede auf. Beide Viren können eine tödlich verlaufende Lungenerkrankung auslösen. Gefährdet sind insbesondere ältere Menschen und Menschen mit Vorerkrankungen. Zudem stellen beide Viren eine Gefahr für medizinisches Personal dar – Krankenhausinfektionen werden beobachtet. Außerdem verwenden beide Viren das ACE2-Protein um in Zellen einzudringen (Abbildung 2). Schließlich tragen (beziehungsweise trugen) Reiseaktivitäten wesentlich zur weltweiten Ausbreitung von COVID-19 und SARS bei.

Im Gegensatz zu SARS-CoV-Infektion scheint die SARS-CoV-2-Infektion allerdings seltener tödlich zu verlaufen. Lediglich zwei bis drei Prozent der infizierten Personen versterben an COVID-19 und Männer von über 50 Jahren scheinen besonders gefährdet zu sein. Außerdem deuten mehrere Indizien drauf hin, dass die Mensch-zu-Mensch Übertragung von SARS-CoV-2 effizienter ist als die Übertragung von SARS-CoV. Dies ist vermutlich darauf zurückzuführen, dass SARS-CoV-2 sich im Gegensatz zu SARS-CoV sehr gut in den oberen Atemwegen vermehren kann, möglicherweise aufgrund einer effizienteren Nutzung von ACE2 für den Zelleintritt. Es ist zudem bekannt, dass das Virus bereits übertragen werden kann bevor Patienten Symptome entwickeln. Außerdem können Patienten, die zu keinem Zeitpunkt Symptomatik entwickeln dennoch als Überträger fungieren. Diese Tatsachen erschweren die Kontrolle der Virusausbreitung. Die Johns Hopkins University (JUH) zählt (Stand: 04. Mai 2020) mehr als 3,5 Millionen bestätigte Sars-CoV-2 Infektionen. Als Vergleich dazu ist anzumerken, dass während der gesamten SARS-Epidemie mit einer Dauer von etwa acht Monaten nur etwa 8.000 Infizierte registriert wurden. Der Schwerpunkt der SARS-Epedemie liegt gegenwärtig in den USA mit 1,16 Millionen bestätigten Fällen. Stark betroffen sind Spanien mit 217.000 Infizierten und Italien mit 210.000 Infizierten. Weltweit sind mehr als 248.000 Menschen im Zusammenhang mit Covid-19 gestorben. (Stand: 04. Mai 2020)

 

Coronavirus-Forschung am DPZ

Die Abteilung Infektionsbiologie erforscht, wie Coronaviren in Zellen eindringen. Im Fokus der Forschung steht dabei das virale Spike-Protein (S). Das Spike-Protein auf der Virusoberfläche dient dem Virus als Schlüssel zur Wirtszelle. Es erlaubt dem Virus, sich an Zellen anzuheften und anschließend mit den Zellen zu verschmelzen. So schleust es seine Erbinformation für die virale Vermehrung in die Zellen ein.
Dazu müssen Aktivierungssequenzen des Spike-Proteins durch Enzyme der Zellen, sogenannte Proteasen, gespalten werden. Das Spike-Protein von SARS-CoV-2 trägt eine Aktivierungssequenz an der sogenannten S1/S2-Spaltstelle, die man von hochpathogenen Vogelgrippe-Viren kennt, aber in SARS-CoV-2 eng verwandten Viren bislang nicht finden konnte. Die Bedeutung dieser Sequenz für das Virus war bisher unbekannt.
Die Infektionsbiologen des Deutschen Primatenzentrums um Markus Hoffmann und Stefan Pöhlmann konnten in ihrer aktuellen Studie (veröffentlicht am 1. Mai 2020) zeigen, dass die S1/S2-Aktivierungssequenz des Spike-Proteins von SARS-CoV-2 durch die zelluläre Protease Furin gespalten wird. Diese Spaltung ist für die Infektion von Lungenzellen unverzichtbar. Außerdem ist sie für die Verschmelzung von infizierten Zellen mit nicht-infizierten Zellen wichtig, ein weiterer Weg, wie sich das Virus im Körper ausbreiten könnte, ohne die Wirtszelle zu verlassen. 
In einer zuvor erschienen Studie zu SARS-CoV-2 (publiziert am 5. März 2020) konnten die Infektionsbiologen zeigen, dass das Spike-Protein des SARS-Coronavirus 2 neben dem zellulären Protein ACE2 auch die zelluläre Serinprotease TMPRSS2 für den Zelleintritt benötigt (Abbildung 2). Außerdem konnte demonstriert werden, dass ein Medikament, das TMPRSS2 hemmt und für den Einsatz im Menschen in Japan freigegeben wurde, die SARS-CoV-2-Infektion von Lungenzellen blockiert (Abbildung 2). Es ist daher möglich, dass dieses Medikament die Ausbildung von COVID-19 verhindern kann. Diese Ergebnisse wurden in der renommierten Fachzeitschrift Cell publiziert.

Wie das Spike-Protein des SARS-CoV-2 aktiviert wird. Abbildung: Markus Hoffmann
Das Schema zeigt, wie das Spike-Protein des SARS-CoV-2 aktiviert wird: (A) Schematische Darstellung das SARS-CoV-2, des viralen Spike-Proteins sowie der Spaltstellen für Furin (grün, S1/S2-Position; Die Spaltsequenz ist unterhalb der Proteinstruktur angegeben) und TMPRSS2 (orange, S2'-Position). (B) Zuerst schneidet in bereits infizierten Zellen das Enzym Furin das Spike-Protein an der S1/S2-Schnittstelle. Anschließend vermittelt das Spike-Protein die Virusanheftung an eine neue Wirtszelle. Um effizient in die Zelle eindringen zu können, muss das Spike-Protein noch durch das Enzym TMPRSS2 aktiviert werden. Letzteres ist nur dann möglich, wenn das Spike-Protein zuvor durch Furin gespalten wurde. Abbildung: Markus Hoffmann

Fragen und Antworten

Was ist SARS-CoV-2?
SARS-CoV-2 (früher nCoV-2019) ist ein neues Coronavirus, das sich gegenwärtig in mehreren Ländern ausbreitet und die Lungenerkrankung COVID-19 verursacht.

Gibt es ein Medikament oder einen Impfstoff gegen COVID-19?
Nein. Es wird gegenwärtig aber untersucht, ob verfügbare Medikamente gegen andere Viren auch das SARS-CoV-2 hemmen können. Impfstoffe sind vermutlich erst im Jahr 2021 verfügbar.

Woher kommt SARS-CoV-2?
Das Virus wurde wahrscheinlich von Tieren auf den Menschen übertragen. Schuppentiere und Fledermäuse könnten dabei eine Rolle gespielt haben.

Weist die Erbinformation des SARS-CoV-2 Besonderheiten auf?
Ja, das Virus kodiert für ein S Protein, das stärker an ACE2 bindet als das S-Protein von SARS-CoV. Außerdem weist das S-Protein eine optimierte Spaltstelle auf, die bis jetzt in verwandten Viren nicht gefunden wurde.

Wie gefährlich ist SARS-CoV-2?
Das Virus verursacht in den meisten Fällen nur eine milde Erkrankung. Ältere Personen, insbesondere bei Vorerkrankungen, weisen jedoch ein erhöhtes Risiko für einen schweren Verlauf auf.

Abteilung Infektionsbiologie

Weltweite Corona-Forschung mit Tieren

Interaktive Karte - bitte anklicken. Karte: EARA
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Aktuelle, wissenschaftliche Publikationen über Coronaviren mit DPZ-Beteiligung

Hoffmann M, Kleine-Weber H, Pöhlmann S (2020): A multibasic cleavage site in the spike protein of SARS-CoV-2 is 2 essential for infection of human lung cells. Molecular Cell 78, 1-6. 
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.04.022 

Hoffmann et al., SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor, Cell (2020)

Die Animation zeigt, wie Sars-CoV-2 in Zellen eindringt und wie ein Medikament (Camostat Mesilate) den Zelleintritt verhindern könnte. Animation: www.visu-l.tv

Podcast: Wann wird es Medikamente gegen Covid-19 geben?

Stefan Pöhlmann und Markus Hoffmann im Interview mit Moderatorin Ursula Weidenfels.

Zum Podcast "Tonspur Wissen" der Leibniz-Gemeinschaft